Википедија

ABC-транспортер

ABC-транспортери (англиски: ATP-binding cassette transporters — ATP-врзувачки касетни транспортери) — членови на натсемејство на транспортни системи, која е една од најголемите и веројатно едно од најстарите семејства со претставници во сите колена на живиот свет, од прокариоти па сѐ до човекот.[1][2]

ABC-транспортер
Транспортер на витамин Б12, BtuCD PDB 1l7v
Назнаки
СимболABC_tran
PfamPF00005
InterProIPR003439
PROSITEPDOC00185
SCOP1b0u
SUPERFAMILY1b0u
TCDB3.A.1
OPM-суперсемејство17
OPM-белковина3g5u
Липидна флипаза MsbA
Комплекс на молибдатниот транспортер AB2C2, во отворена состојба

ABC-транспортерите често се изградени од повеќе подединици, од кои една или две се трансмембрански белковини и една или две се мембрански асоцирани ААА-ATPази. ATPазните подединици ја користат енергијата од врзувањето и хидролизата на ATP за да ја покренат транслокацијата на различни супстрати низ мембраната, без разлика дали е за внесување или изнесување на супстратот.

Повеќето, но не сите, системи за внесување имаат и екстрацитоплазматски рецептор кој го врзува супстратот. Некои хомологни ATPази учествуваат во процеси кои не се поврзани со транспорт, како што се на пример транслацијата на РНК и поправката на ДНК.[3][4] ABC-транспортерите се класифицираат во ABC-натсемејството на белковини, врз основа на низата и организацијата на нивните ATP-врзувачки касетни (ABC) домени, иако нивните интегрални мембрански домени еволуирале независно едни од други неколкупати во еволуционата историја на животот, што ги прави да припаѓаат на различни белковински семејства. Интегралните мембрански белковини на ABC-извозниците (изнесувачите) еволуирале независно едни од други најмалку трипати во историјата на животот.[5] Врз основа на нивните тридимензионални структури со висока резолуција, веројатно е дека интегралните мембрански белковини на ABC-увозниците (внесувачите) еволуирале независно едни од други најмалку трипати.[6] ABC-увозниците во клетката внесуваат разни молекули, како што се: хранливи материи, биосинтетски претходници, витамини, метални јони; додека ABC-извозниците изнесуваат од клетката стероли, липиди, ксенобиотици и голем број на првични и вторични метаболити. Високото ниво на експресија на гените кои кодираат некои од овие извозници и кај прокариотските и кај еукариотските организми (вклучувајќи го и човекот) резултира со развој на отпорност кон многу лекови, како што се антибиотици и антиканцерогени лекови.

Досега се одликувани стотици ABC-транспортери и кај прокариотите и кај еукариотите.[7] Бидејќи ABC-гените, кои кодираат за овие белковини, се од клучно значење за многу клеточни процеси, мутациите кои се јавуваат кај нив може да резултираат со тешки генетски заболувања.[8] Кај човекот има 48 гени кои кодираат за ABC-транспортери. Мутациски промени на повеќето од нив може да резултираат со тешки заболувања како што се: цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, тумори отпорни на антиканцерогени лекови, сидеробластна анемија, атаксија, итн.[7] ABC-транспортерите се исто така одговорни за отпорност кон повеќе лекови; на пример, кога се јавува многу висока експресија на ABC-гените во туморските клетки, тие стануваат отпорни на многу антиканцерогени лекови.[9]

Функција

уреди

ABC-транспортерите ја користат врзивната енергија и хидролиза на ATP за транспорт на различни супстрати низ клеточните мембрани. Тие можат да се поделат во три главни функционални категории. Кај прокариотите, увозниците посредуваат во внесувањето на хранливи материи (нутриенси) во клетката. Супстратите кои се внесуваат се: јони, аминокиселини, шеќери, пептиди и други главно хидрофилни молекули. Мембранскиот регион на ABC-транспортерот го штити хидрофилниот супстрат од мембранските липиди и на тој начин му овозможува непопречен пат низ мембраната. Еукариотските организми не поседуваат увозници, но тие поседуваат извозници, кои се присутни и кај прокариотите, а функционираат како пумпи кои исфрлаат токсични материи и лекови од клетката. Кај Грам-негативните бактерии, извозниците служат и за транспорт на липиди и некои полисахариди од цитоплазмата во периплазмата. Третата подгрупа на ABC белковини не играат улога на транспортери туку се вклучени во процесите на транслација и поправка на ДНК.[3]

Функција кај прокариотите

уреди

Бактериските ABC-транспортери се неопходни за одржување на вијабилноста на клетката, а кај патогените видови и за нивна вирулентност и патогеност.[3] На пример, ABC-системите за внесување на железни јони кај бактериите се битни ефектори на вирулентност.[10] Патогените бактерии користат сидерофори, како што е ентеробактинот, за да го врзат железото кое е во комплекс со високоафинитетни железо-врзувачки белковини или еритроцити. Сидерофорите се органски молекули кои го хелираат железото со многу висок афинитет. Нив ги излачува бактериската клетка во околината богата со железо, по што ги реапсорбира во облик на сидерофор-железен комплекс преку посебни ABC-транспортни системи. Кај бактеријата Agrobacterium tumefaciens, генот chvE-gguAB кодира увозници за гликоза и галактоза, кои исто така се поврзани со вирулентноста на овој вид.[11][12] ABC-транспортерите се толку битни за опстанокот на клетката што тие функционираат како белковински системи кои се спротивставуваат на разни видови на непожелни промени и дисбаланси кои може да се случат во клетката. На пример, при смртоносно зголемување на осмотскиот притисок во клетката, се активираат осмосензорни ABC-транспортери кои посредуваат во внесувањето на растворливи супстанци.[13] Покрај тоа што учествуваат во транспортот на материи, некои бактериски ABC-белковини можат да бидат вклучени и во регулација на неколку физиолошки процеси.[3]

Бактериските експортни системи изнесуваат од клетката разни супстрати: градбени компоненти на клеточниот ѕид (липополисахариди, теихонски киселини), белковини инволвирани во бактериската патогенеза (пр. хемолиза, хем-врзувачка белковина и алкална протеаза), хидролитички ензими, белковини на S-слојот, токсини, антибиотици, бактериоцини, сидерофори, итн.[14] Тие, исто така, играат значајни улоги и во некои биосинтетски патишта, вклучувајќи ја биосинтезата на вонклеточните полисахариди[15] и биогенезата на цитохромите.[16]

Функција кај еукариотите

уреди

Иако повеќето еукариотски ABC-транспортери се извозници, некои не се директно вклучени во транспортот на супстратите. Кај трансмембранскиот регулатор на цистична фиброза (CFTR, од англ. cystic fibrosis transmembrane regulator), хидролизата на ATP е поврзана со отворањето и затворањето на јонските канали кои ги носи самата ABC-белковина.[4]

ABC-транспортерите кај човекот се поврзани со повеќе болести кои настануваат како резултат на полиморфизми во ABC-гените, а ретко поради целосното губење на функцијата на една ABC-белковина.[17] Вакви заболувања вклучуваат Менделови болести и комплексни генетски нарушувања, како што се: цистична фиброза, адренолеукодистрофија, Штаргардтова болест, Тангиерска болест, имунолошка дефициентност, прогресивно семејна интрахепатична холестаза, синдром на Дабин-Џонсон, Pseudoxanthoma elasticum, перзистентна хиперинсулинемична хипогликемија во детството поради фокална аденоматозна хиперплазија, X-поврзана сидеробластна анемија, макуларна дегенерација поврзана со возраст, семејна хипоапопротеинемија, Retinitis pigmentosum, корнеална дистрофија и други.[4] ABCB (MDR/TAP)-семејството кај човекот е одговорно за отпорност кон повеќе лекови (MDR, од англ. multiple drug resistance). ABCB1 или MDR1 P-гликобелковината е вклучена и во други биолошки процеси, главно за транспорт на липидни молекули. Тој посредува во секреција на стероидниот хормон алдостерон, кого го излачуваат адреналните жлезди, а се покажало дека неговата инхибиција ја спречува миграцијата на дендритичните имуни клетки,[18] веројатно како резултат на транспортот на тромбоцит-активирачкиот фактор. Познато е дека ABCB1 посредува во транспортот на кортизол и дексаметазон, но не и на прогестерон во ABCB1-трансфектираните клетки. MDR1 исто така може да транспортира холестерол, кратковерижни и долговерижни аналози на фосфатидилхолин (PC), фосфатидилетаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS), сфингомиелин (SN) и гликозилцерамид (GlcCer). Мултиспецифичниот транспорт на разновидни ендогени липиди преку MDR1-транспортерот може да влијае на трансдвослојната дистрибуција на липидите, главно на липидните молекули кои се повеќе застапени во внатрешниот слој од мембраната, како што се PS и PE.[17]

Во поново време, покажано е дека ABC-транспортерите се застапени во плацентата, каде веројатно играат заштитна улога, штитејќи го фетусот во развој од штетното дејство на ксенобиотици.[19]

Структура

уреди
 
Структура на ABC импортер: BtuCD со врзувачка белковина (PDB: 2qi9 )
 
Структура на ABC извозник: Sav1866 со врзан нуклеотид (PDB: 2onj )

Заедничката одлика на сите ABC-транспортери е што тие се состојат од два посебни домена, трансмембрански домен (TMD) и нуклеотид-врзувачки домен (NBD).[20] TMD е изграден од алфа-завојницаи кои се вградени во фосфолипидниот двослој на мембраната. Овој домен препознава мноштво на супстрати и подлежи на конформациски промени преку кои е овозможен транспорт на овие супстрати низ мембраната. Аминокиселинската низа и архитектурата на TMD е променлива, што ја одразува хемиската разновидност на супстратите кои биваат транссместени. NBD, или ATP-врзувачкиот касетен (ABC) домен, се наоѓа во цитоплазмата и, за разлика од TMD, има високо сочувана аминокиселинска низа. NBD го содржи активното место за врзување на молекула на ATP.[21] Кај најголемиот број на извозници, N-терминалниот трансмембрански домен и C-терминалниот ABC домен се споени во еден полипептиден ланец, кој е организиран во редоследот TMD-NBD-TMD-NBD. увозниците, пак, имаат обратна организација, NBD-TMD-NBD-TMD, при што ABC доменот е N-терминален, а TMD е C-терминален.[3][4]

Структурната архитектура на ABC-транспортерите се состои од минимум два TM домена и два NB домена. Можат да бидат искомбинирани четири поединечни полипептидни ланци (два TMD и два NBD) за формирање на целосен транспортер, како кај BtuCD импортерот на E. coli кој учествува во внесувањето на витамин Б12.[22][23] Поголемиот број на извозници, како што е Sav1866[24] кај S. aureus, кој изнесува повеќе лекови, се изградени од хомодимери, кој се состои од два полутранспортери, односно мономери, составени од еден TMD споен со еден NBD. За да белковината биде функционална, најчесто е неопходно транспортерот да биде целосен. Одделни ABC-транспортери поседуваат додатни елементи кои придонесуваат во регулаторната функција на оваа класа на белковини. Така, увозниците поседуваат врзувачка белковина (BP, од англ. binding protein) со висок афинитет, кој специфично се врзува за супстратот во периплазмата, по што го испорачува на соодветниот ABC-транспортер. Извозниците, пак, немаат врзувачка белковина, но поседуваат внатреклеточен домен (ICD) кој се надоврзува на трансмембранските завојници и на ABC доменот. Се смета дека ICD е одговорен за комуникација помеѓу TMD и NBD.[21]

Трансмембрански домен (TMD)

уреди

Мнозинството на ABC-транспортери имаат трансмембрански домен кој се состои од вкупно 12 алфа-завојницаа, со шест алфа-завојницаа по мономер. Бидејќи TM домените се структурно разновидни, поединечните транспортери имаат различен број на алфа-завојници (помеѓу 6 и 11). TM домените се категоризирани во три посебни сета на набори (англ. folds): тип I ABC импортер, тип II ABC импортер и ABC извозник. Класификацијата на наборите на увозниците е заснована на детална карактеризација на нивните низи.[21] Тип I ABC импортер наборот првично бил забележан во ModB TM подединицата на транспортерот на молибдатни јони.[25] Овој дијагностички набор исто така е присутен и во MAIF и MAIG TM подединиците на MAIFGK2[26] и MetI транспортерот.[27] Кај MetI транспортерот, минимален сет од пет трансмембрански алфа-завојници го сочинуваат овој мотив, додека кај ModB и MAIG присутен е еден дополнителен алфа-завојница. Општата организација на овој мотив е „горе-долу“ топологија на ТМ2-5 завојницата која ја обиколува транслокационата стаза и ТМ1 завојницата обвиткана околу надворешната мембранска површина и е во контакт со другите ТМ завојници. Тип II ABC увозничкиот мотив е забележан во дваесет ТМ завојните домени на BtuCD[22] и во Hi1471,[28] хомологниот транспортер од Hemophilus influenzae. Кај BtuCD, пакувањето на алфа-завојниците е комплексно. Често ТМ2 завојницата зазема позиција низ центарот на подединицата, каде е обиколен со други завојници. ТМ5 и ТМ10 завојниците се сместени на ТМD интерфејсот. Кај ABC извозниците, регионот кој ја премостува мембраната е организиран во две „крила“ кои се состојат од завојниците ТМ1 и ТМ2 од едната подединица и ТМ3-6 од другата подединица, во аранжман на доменска размена. Често се случува завојниците ТМ1-3 да се сродни со завојниците ТМ4-6 во смисла на приближната двојна ротација околу оската во рамнината на мембраната.[21]

Нуклеотид-врзувачки домен (NBD)

уреди
 
Структура на NBD на ABC-транспортерите со врзан нуклеотид (PDB: 2onj ). Линеарниот приказ на белковинската низа погоре ги покажува релативните позиции на сочуваните аминокиселински мотиви во структурата (боите се совпаѓаат со 3D структурата).

ABC доменот се состои од два поддомена, централен каталитички домен, кој наликува на RecA-сличните ATPазни мотори, и помал, структурно разновиден, алфа-завоен поддомен, кој единствено се среќава кај ABC-транспортерите. Поголемиот домен типично се состои од две бета плочи и шест алфа-завојницаа, каде е сместен каталитичкиот Вокеров А мотив (GXXGXGKS/T, каде X е која било аминокиселина), кој уште се нарекува и P-петелка, и Вокеровиот B мотив (ΦΦΦΦD, каде Φ е хидрофобна аминокиселина). Помалиот, завоен домен се состои од три или четири завојници и ABC-специфичниот мотив, кој е познат и како LSGGQ мотив или С мотив. ABC доменот исто така има и глутамински остаток во флексибилната петелка позната како Q петелка, капаче или γ-фосфатен прекинувач, кој ги поврзува TM и ABC домените. Се смета дека Q петелката е вклучена во интеракцијата на NBD и TMD, особено во поврзаноста (спрегата) меѓу хидролизата на ATP и конформационите промени на TMD во текот на транслокацијата на супстратот. Н мотивот, познат и како прекинувачки регион, содржи високо сочуван хистидински остаток, кој е важен во интеракцијата на ABC доменот со ATP. Името ATP-врзувачка касета е изведено од специфичниот аранжман на наборите или мотивите на оваа класа на белковини по формирањето на ATP сендвич и хидролизата на ATP.[3][14][21]

Врзување и хидролиза на ATP

уреди

Врзувањето на ATP е неопходно за формирање на димер на двата ABC домени од транспортерот.[29] Интерфејсот помеѓу ABC домените е најекстензивен кога тие имаат врзано ATP молекули, а кога немаат врзано ATP конформацијата на белковината е таква што постои максимална раздвоеност на ABC-домените.[21] Структурите на изолирани NB домени, во состојба кога имаат врзано ATP, се познати кај следните увозници: HisP,[30] GlcV,[31] MJ1267,[32] E. coli MalK (E.c. MalK),[33] T. litoralis MalK (TLMalK),[34] и кај следните извозници: TAP,[35] HlyB,[36] MJ0796,[37][38] Sav1866,[24] и MsbA.[39] Двете молекули на ATP се позиционираат во интерфејсот на димерите, помеѓу Вокеровиот А мотив на едната подединица и LSGGQ мотивот на другата подединица.[21] Оваа конфигурација првпат била воочена кај Rad50[40] и во структурите на MJ0796, NBD подединицата на LolD транспортерот на Methanococcus jannaschii[38] и E.c. MalK малтозниот транспортер.[33] Структурите се, исто така, доследни со резултатите добиени од биохемиски испитувања, кои покажале дека ATP е во близок контакт со аминокиселинските остатоци на P-петелката и LSGGQ мотивот во текот на каталитичкиот процес.[41]

Врзувањето на ATP е неопходно за да се осигура електростатичен и структурен интегритет на активното место и да се поттикне формирањето на активниот NBD димер.[42] Врзувањето на ATP се стабилизира со помош на следните заемодејства: (1) стекинг интеракција (англ. stacking interaction) помеѓу прстенот на сочувана ароматична аминокиселина, која претходи на Вокеровиот А мотив, и аденинскиот прстен на ATP молекулата,[43][44] (2) водородни врски помеѓу сочуваниот лизински остаток од Вокеровиот А мотив и кислородните атоми на бета- и гама-фосфатот од ATP молекулата и координација на овие фосфати и одредени аминокиселински остатоци од Вокеровиот А мотив со Mg2+ јон,[31][35] и (3) координација на гама-фосфатот со страничниот ланец на серинот и амидните групи од делот на полипептидната верига каде се наоѓаат глицинските остатоци во LSGGQ мотивот.[45] Дополнително, сочуваниот хистидин во Н-петелката ја поттикнува димеризацијата на домените по врзувањето на ATP. Овој хистидински остаток стапува во контакт со аминокиселински остатоци во Вокеровиот А мотив и D петелката од другата страна на димерниот интерфејс.[33][38][40][46]

Правилното врзување на фосфатните остатоци и позиционирањето на гама-фосфатот кон молекулата на вода која го напаѓа е неопходно за ензиматската хидролиза на ATP.[21] Во активното место на врзување на нуклеотидот, кислородните атоми на бета- и гама-фосфатите на ATP молекулата биваат стабилизирани од аминокиселинските остатоци на Вокеровиот А мотив[47][48] и преку координација со Mg2+ јонот.[21] Mg2+ јонот, исто така, се координира со терминалниот аспартатен остаток од Вокеровиот В мотив преку молекулата на вода која напаѓа.[31][32][37] Генерална база, која може да биде глутаматниот остаток веднаш до Вокеровиот B мотив,[29][38][44] глутаминот во Q-петелката,[28][34][38] или хистидинот во прекинувачкиот регион кој формира водородна врска со гама-фосфатот од ATP молекулата, ја катализира брзината на хидролиза на ATP со промовирање на напаѓачката молекула на вода.[33][34][38][46] Точниот молекуларен механизам на хидролизата на ATP сè уште не е целосно утврден.[3]

Механизам на транспорт

уреди

ABC-транспортерите се активни транспортери т.е. потребна е енергија во форма на ATP за транслокација на супстратот преку клеточната мембрана. Овие белковини ја искористуваат врзивната енергија и/или хидролиза на ATP за поттикнување на конформациони промени во трансмембранскиот домен (TMD) кои се одговорни за транспортот на супстратните молекули.[49] ABC увозниците и извозниците имаат сличен механизам на транспорт на супстрати што произлегува од сличностите во нивните структури. Механизмот кој ги опишува конформационите промени на транспортерот одговорни за врзување на супстратот се нарекува модел на наизменичен пристап. Во овој модел, местото за врзување на супстратот се менува меѓу конформација која е насочена кон надворешноста и конформација која е насочена кон внатрешноста. Релативните афинитети за врзување на супстратот на двете конформации ја одредуваат насоката на транспортот. Кај увозниците, бидејќи транслокацијата е насочена од периплазмата кон цитоплазмата, тогаш конформацијата која е насочена кон надворешноста ќе има повисок афинитет за врзување на супстратот. Спротивно на ова, кај извозниците конформацијата која е насочена кон внатрешноста ќе има повисок афинитет за врзување на супстратот.[21] Моделот кој ги опишува конформационите промени во нуклеотид-врзувачкиот домен (NBD), како резултат на врзувањето и хидролизата на ATP, се нарекува ATP-прекинувачки модел (англ. ATP-switch model). Овој модел предвидува две главни конформациони промени на NBD: создавање на затворен димер по врзувањето на две ATP молекули и дисоцијација во отворен димер по хидролиза на ATP и ослободување на ADP и неоргански фосфат (Pi). Премините помеѓу отворена и затворена конформација на димерот предизвикуваат конформациски промени во TMD, што резултира со транслокација на супстратот.[50]

Општиот механизам за транспортниот циклус на ABC-транспортерите сè уште не е целосно разјаснет, сепак акумулирани се прилично голем број на структурни и биохемиски податоци за поддршка на моделот во кој врзувањето и хидролизата на ATP е спрегнато со конформациските промени одговорни за транслокација на супстратот. Во состојба на мирување на сите ABC-транспортери, NB домените се наоѓаат во отворена димерна конфигурација, со низок афинитет за ATP. Оваа отворена конформација поседува комора која е достапна на внатрешноста на транспортерот. Циклусот на транспортот започнува со врзување на супстратот за одредено место на TMD кое има висок афинитет кон него, што предизвикува конформациони промени во NBD кои го зголемуваат афинитетот за врзување на ATP. Потоа, две молекули на ATP се врзуваат кооперативно за NBD, за да ја формираат конфигурацијата на затворен димер. Затворениот NBD димер индуцира конформациони промени во TM домените, кои предизвикуваат отворање на TMD и формирање на комора со отвор кој е спротивен на оној од почетната состојба. Афинитетот на TMD кон супстратот се намалува, па тој го отпушта во околината. По ова следи хидролиза на ATP со последователно ослободување на Pi, а потоа и на ADP, што дејствува да го врати транспортерот во неговата првобитна (основна) конфигурација. Иако е предложен општ механизам, сепак, сè уште се дебатира за точниот редослед на врзување на супстратот, врзувањето и хидролизата на ATP, конформациските промени, како и заемодејствата помеѓу домените.[3][14][17][21][39][42][49][50][51][52][53]

Неколку истражувачки групи кои ги проучуваат ABC-транспортерите имаат различни теории во поглед на механизмот на дејството на транспортерите. Сè до неодамна генерално било прифатено дека хидролизата на ATP го обезбедува главниот енергетски инпут или погон за транспорт на супстратот и дека NB домените делуваат наизменично, како и дека е можно да учествуваат во различни чекори од транспортниот циклус.[54] Меѓутоа, најновите структурни и биохемиски податоци укажуваат на тоа дека врзувањето на ATP, а не неговата хидролиза, е главниот погон за транспортот на супстратот. Бидејќи врзувањето на ATP ја иницира димеризацијата на NBD, можно е формирањето на димерот да претставува главниот погон. Познато е дека некои транспортери имаат NB домени со различни способности за врзување и хидролиза на ATP, а фактот што интерфејсот на NBD димерот содржи две места за врзување на ATP сугерира дека функцијата на двата NBD во транспортниот циклус се совпаѓа.[50]

Постојат одредени докази дека врзувањето на ATP е, всушност, главниот поттикнувач на транспортниот циклус.[50] Покажано е врзувањето на ATP ги менува својствата на врзувањето на супстратот за TMD. Афинитетот на ABC-транспортерот за неговиот супстрат тешко се мери директно, а индиректните мерења, на пример со стимулација на активноста на ATPазата, често ги одразуваат другите чекори од кои зависи брзината на реакцијата. Неодамна било покажано, со директни мерења на врзување на винбластин за пермеазниот гликобелковина (P-гликобелковина) во присуство на нехидролизирачки аналози на ATP (пр. 5’-аденилил-β-γ-имидодифосфат, AMP-PMP), дека врзувањето на ATP, во отсуство на хидролиза, е доволно за да се намали афинитетот со кој TMD го врзува супстратот.[55] Исто така, врзувањето на ATP индуцира значителни конформациони промени во двата TM домена. Спектроскопските истражувања, испитувањата на протеазната пристапност и истражувањата со вкрстено врзување покажале дека врзувањето на ATP за NB домените индуцира конформациони промени кај MRP1 (англ. multidrug resistance-associated protein-1),[56] HisPMQ,[57] LmrA[58] и Pgp.[59] Дводимензионалните кристални структури на AMP-PMP врзан за Pgp покажале дека во текот на транспортниот циклус најголемите конформациони промени се случуваат по врзувањето на ATP, а последователната хидролиза на ATP предизвикува поограничени промени.[60] Придонес за овие конформациони промени може да даваат вртежните движења и искривувањата на трансмембранските алфа-завојници. Други студии се имаат фокусирано на потврдување дека врзувањето на ATP го индуцира создавањето на затворениот NBD димер. Биохемиските испитувања на интактните транспортни комплекси сугерираат дека конформационите промени во NB домените се релативно мали. Во отсуство на ATP, NB домените веројатно се флексибилни, но овие движења не вклучуваат големи реориентации на NBD во однос на другите домени од транспортерот. Врзувањето на ATP индуцира ригидна ротација на двата ABC поддомени еден во однос на друг, што овозможува правилно подредување на нуклеотидите во нивните активни места и интеракција со соодветните мотиви. Постојат цврсти биохемиски докази дека врзувањето на двете ATP молекули е кооперативно, т.е. и двете молекули мора да се врзат во нивните активни места пред NB домените да можат да се димеризираат и да ја формираат затворената, каталитички активна, конформација.[50]

ABC-увозници

уреди

Повеќето ABC-транспортери кои посредуваат во внесувањето на нутриенсите и другите молекули во бактериската клетка зависат од посебни белковини за врзување на супстратот, кои го врзуваат со многу висок афинитет. Овие белковини се водорастворливи, хидрофилни белковини, кои се сместени во периплазматскиот простор кај Грам-негативните бактерии. Грам-позитивните бактерии немаат периплазматски простор, па затоа нивниот врзувача белковина најчесто е липобелковина кој е врзан за надворешната страна на клеточната мембрана. Некои Грам-позитивни бактерии имаат врзувачки белковини кои се врзани за трансмембранскиот домен на самиот ABC-транспортер.[3] Првата успешно добиена кристална структура на неоштетен ABC импортер е молибденскиот транспортер (ModBC-A) од Archaeoglobus fulgidus.[25] Одредени се и структурите на три други бактериски увозници, со атомска резолуција, и тоа: E. coli BtuCD,[22] E. coli-малтозен транспортер (MalFGK2-E),[26] и можен метал-хелатен транспортер на Haemophilus influenzae HI1470/1.[28] Структурите даваат детална слика за интеракцијата помеѓу трансмембранскиот домен и ABC-доменот. Тие, исто така, откриваат две различни конформации кај кои отворот се наоѓа на спротивни краеви. Откриено е и уште едно заедничко својство на сите увозници, а тоа е дека секој NBD се врзува за еден TMD преку краток цитоплазматски алфа-завојница на TM-доменот кој се нарекува „спрегнувачка завојница“.

Големи ABC-увозници

уреди

BtuCD и HI1470/1 се класифицирани како големи ABC-увозници. Трансмембранската подединица на импортерот на витамин Б12, BtuCD, содржи десет трансмембрански завојници, а функционалната единица и се состои од две копии, од кои секоја има домен за врзување на нуклеотиди (NBD) и трансмембрански домен (TMD). TMD и NBD стапуваат во меѓусебна интеракција преку една цитоплазматска петелка помеѓу два TM-завојници и Q-петелката во ABC-доменот. Во отсуство на врзани нуклеотиди, постојат два ABC-домена и интерфејсот на димерот е отворен. Споредбата на структурите со врзувачка белковина (BtuCDF) и без врзувачка белковина (BtuCD) открива дека BtuCD има отвор кон периплазмата, додека кај BtuCDF-конформацијата која е насочена кон надвор е затворена и од двете страни на мембраната. Структурите на BtuCD и неговиот хомолог, HI1470/1, претставуваат две различни конформациони состојби на ABC-транспортерот. Предвидениот пат за транслокација на супстратот во BtuCD е отворен кон периплазмата, а затворен од цитоплазматската страна на мембраната, додека оној кај HI1470/1 има спротивна насока и е отворен само од цитоплазматската страна. Разликата во структурите е во свртување од 9° на едната TM-подединица во однос на другата.[3][21][52]

Мали ABC-увозници

уреди

Структурите на ModBC-A и MalFGK2-E, кои се наоѓаат во комплекс со нивната врзувачка белковина, одговараат на мали ABC-увозници. TMD на ModBC-A и MalFGK2-E имаат само шест завојници во рамките на една подединица. Хомодимерот на ModBC-A се наоѓа во конформација во која TM-подединиците (ModB) се ориентирани во превртена V-форма, со отвор од цитоплазматската страна на мембраната. Од друга страна, ABC-подединиците (ModC) се наоѓаат во отворена конформација, без врзани нуклеотиди, во која P-петелката од едната подединица е одвоена од LSGGQ-мотивот на другата подединица. Врзувачката белковина ModA се наоѓа во затворена конформација, во која супстратот е врзан во жлебот помеѓу двата сегменти на белковинската молекула и стапува во интеракција со вонклеточните петелки на ModB, така што тој е сместен директно над затворениот влез на транспортерот. Структурата на MalFGK2-E потсетува на каталитичката транзициона состојба за хидролиза на ATP. Таа се наоѓа во затворена конформација, во која содржи две ATP-молекули позиционирани меѓу Вокеровите А и В-мотиви од едната подединица и LSGGQ мотивот од другата подединица. Малтозоврзувачката белковина (MBP или MalE) се наоѓа укотвен на периплазматската страна на TM подединиците (MalF и MalG), а на интерфејсот на овие две подединици може да се забележи една голема, затворена шуплина. Трансмембранските завојници се така поредени што формираат конформација на белковината која е затворена кон цитоплазматската страна, а отворена кон периплазматската страна. Ваквата структура сугерира дека MBP треба да се врзе за транспортерот за да ја стимулира неговата ATPазна-функција.[3][21][52]

Механизам на транспорт на ABC-увозниците

уреди
 
Предложен механизам за транспорт на ABC-увозниците - модел на наизменичен пристап.

Механизамот на транспорт на ABC-увозниците го поддржува моделот на наизменичен пристап. Во состојба на мирување увозниците се насочени кон внатрешната страна, каде интерфејсот на димерот на нуклеотид-врзувачките домени (NBD) се одржува отворен од страна на трансмембранските домени (TMD) и насочен кон надворешната страна, но е затворен од спротивната, цитоплазматска, страна. По закотвувањето на затворената врзувачка белковина, кој има врзано супстрат, на периплазматската страна на TMD, доаѓа до врзување на ATP и затворање на NBD-димерот. Ова предизвикува премин на транспортерот од состојба на мирување во конформација насочена кон надворешноста, во која TMD се преориентирани за да го примат супстратот од врзувачката белковина. По хидролизата на ATP, NBD димерот се отвора и супстратот се ослободува во цитоплазмата. Отпуштањето на ADP и Pi од NBD го враќа транспортерот во состојба на мирување. Единствената противречност на овој механизам со моделот на ATP-прекинувач е што конформацијата во состојбата на мирување, каде нема врзано нуклеотид, е различна од очекуваната конформација насочена кон надворешноста. Иако ова е случајот, треба да се напомене дека NBD не се димеризира сè додека ATP и врзувачката белковина не се врзат за транспортерот.[3][14][21][50][52]

ABC-извозници

уреди

ABC-извозниците се чести во прокариотскиот свет и тие имаат блиски хомолози кај еукариотите. Тие се класифицираат според типот на супстратот кој го транспортираат. Една група на транспортери учествуваат во процесот на изнесување на белковини од клетката (пр. токсини, хидролитички ензими, белковини на S-слојот, полициклични пептидни антибиотици, бактериоцини и фактори на компетенција), а другата група учествува во процесот на изнесување на ксенобиотици (лекови). Овие ABC-извозници имаат привлечено големо внимание затоа што придонесуваат за отпорноста на клетките на дејството на антибиотици и антиканцерогени лекови, така што ги испумпуваат овие лекови од клетката.[3]

Кај Грам-негативните бактерии, ABC-извозниците посредуваат во симултаната секреција на белковинските супстрати низ внатрешната и надворешната мембрана без директен премин низ периплазмата. Овој тип на секреција се нарекува тип I секреција, а опфаќа три компоненти кои заедно функционираат: ABC-извозник, мембранска фузиона белковина (MFP) и фактор на надворешната мембрана (OMF). Пример за ваква секреција е излачувањето на хемолизин (HlyA) од E. coli, каде ABC-транспортерот на внатрешната мембрана (HlyB) формира заемодејства со фузиона белковина на внатрешната мембрана (HlyAD) и факторот на надворешната мембрана (TolC). TolC овозможува хемолизинот да биде транспортиран низ двете мембрани, без контакт со периплазмата.[14]

Отпорноста на бактериите кон лекови станува сè поголем здравствен проблем. Еден од механизмите на отпорноста на бактериите кон лекови е зголемениот ефлукс на антибиотиците од бактериската клетка. Отпорноста на лекови поради ефлукс кој е посредуван од P-гликобелковината, првично била забележана кај клетките на цицачите. Леви и неговите соработници (Levy et al.) први објавиле докази дека отпорноста на бактериите кон антибиотици може да се должи на ефлукс на лековите од бактериската клетка.[61] P-гликобелковината е најдобро проучената ефлуксна пумпа и како таква дава значаен увид во механизмот на бактериските пумпи.[3] Иако одредени транспортери изнесуваат специфичен тип на супстрати, поголемиот број изнесуваат различни класи на лекови, со значително различни хемиски структури.[17] Овие транспортери со заедничко име се нарекуваат ABC-транспортери на отпорност кон повеќе лекови (MDR — multidrug resistence), а понекогаш се нарекуваат и „хидрофобни правосмукалки“.[53]

Човечки ABCB1/MDR1 P-белковина

уреди

P-гликобелковината е добро проучена белковина која придонесува на отпорноста на клетката кон повеќе лекови. Тој припаѓа на човечката ABCB (MDR/TAP)-семејство, а исто така е познат како ABCB1 или MDR1 Pgp. MDR1 се состои од функционален мономер со два трансмембрански домена (TMD) и два домена за врзување на нуклеотиди (NBD). Оваа белковина главно може да транспортира катјонски или електрично-неутрални супстрати, како и широк спектар на амфифилни супстрати. Структурата на целиот ABCB1-мономер е добиена во присуство и во отсуство на нуклеотиди, со користење на електронска крио-кристалографија. Без врзани нуклеотиди, TMD се приближно паралелни и формираат сноп кој ја опкружува централната пора, со отвор кон вонклеточната страна на мембраната. Во присуство на нехидролизирачкиот ATP-аналог, AMP-PNP, TM-домените значително се реорганизирани, со три јасно одделени домени. Централната пора, која е опкружена со TM-домените, делумно е отворена кон внатреклеточната страна на клетката, со простор помеѓу двата домена кој овозможува пристап на супстратот од липидната фаза. Значителната промена во пакувањето и можната ротација на TM-завојниците по врзувањето на нуклеотидите сугерираат дека механизмот на транспорт е преку ротација на завојниците.[17]

Растителни транспортери

уреди

Геномот на растението Arabidopsis thaliana кодира 120 ABC белковини, за разлика од човечкиот геном и геномот на винската мушичка (Drosophila melanogaster) кои кодираат 50-70 ABC-белковини. Растителните ABC-белковини се поделени во 13 потсемејства врз основа на големината (полн, половичен или четврт), орентацијата и севкупната сличност во аминокиселинската низа.[62] Хомолозите на отпорност кон повеќе лекови (MDR), исто така познати и како P-гликобелковини, претставуваат најголемото потсемејство кај растенијата со 22 члена и второ по големина ABC-потсемејство. Потсемејството B на растителните ABC-транспортери (ABCB) се состои од белковини кои се одликувани по нивната локализација на плазматската мембрана.[63] Растителните ABCB-транспортери се одликуваат со хетерологна експресија во E. coli, S. cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe и HeLa-клетки за да се утврди супстратната специфичност. Откриено е дека растителните ABCB-транспортери го транспортираат фитохормонот индол-3-оцетна киселина, исто така познат како ауксин, кој е значаен регулатор на растот и развојот на растенијата.[64][65][66] Насочениот, поларен транспорт на ауксинот посредува во растителните одговори на стимулансите од околината, по пат на процеси како што се фототропизмот и гравитотропизмот.[67] Други ABCB транспортери, како што е ABCB4, учествуваат и во изнесувањето и во внесувањето на ауксинот во клетката.[65] При ниски внатрешноклеточни концентрации на ауксин, ABCB4 игра улога на импортер на ауксин, сè додека неговата концентрација не достигне одредено ниво. Кога концентрацијата на ауксин во клетката ќе го надмине тоа ниво, ABCB4 ја менува својата функција во извозник на ауксин, регулирајќи ја на тој начин неговата концентрација во клетката.[65][68]

Sav1866

уреди

Првата објавена високорезолуциска структура на ABC-извозник била онаа на Sav1866 од S. аureus.[17][69] Sav1866 е хомолог на ABC-транспортери кои транспортираат повеќе лекови. Тој покажува значителна сличност во низата со човечките ABC-транспортери од потсемејството B, вклучувајќи ги MDR1 и TAP1/TAP2. Познато е дека ATPазната активност на Sav1866 е стимулирана од антиканцерогени лекови, како што се доксорубицин, винбластин и други.[70] Ова укажува на слична супстратна специфичност со P-гликобелковината и, според тоа, можен заеднички механизам за транслокација на супстрат. Sav1866 е хомодимер на половични транспортери и секоја подединица содржи N-терминален TMD со шест завојници и С-терминален NBD. NB-домените се слични по структура со оние на другите ABC-транспортери, кај кои двете ATP-врзувачки места се формираат на димерниот интерфејс помеѓу Вокеровиот А-мотив од едниот NBD и LSGGQ мотивот од другиот NBD. Структурата на Sav1866 со врзани ADP покажува дека NBD се во затворен димер и дека ТМ-завојниците се разделени со две „крила“ ориентирани кон периплазмата, со што формираат конфигурација која е отворена кон надворешната страна. Секое „крило“ се состои од завојниците ТМ1-2 од едната подединица и ТМ3-6 од другата подединица. Транспортерот содржи долги внатрешноклеточни петелки (ICL или ICD) кои ги поврзуваат ТМ-домените и кои се протегаат далеку од липидниот двослој во цитоплазмата. Додека увозниците содржат кратка спрегнувачка завојница кој е во контакт со еден NBD, Sav1866 има два внатреклеточни спрегнувачки завојници, од кои едниот (ICL1) е во контакт со NB-домените на двете подединици, а другиот (ICL2) формира заемодејства само со спротивната NBD-подединица.[21][24][52]

MsbA

уреди

MsbA е ABC-транспортер на отпорност кон повеќе лекови (MDR), а можно е да претставува и липидна флипаза. Станува збор за ATPаза која го транспортира липидот А, кој е хидрофобниот дел на липополисахаридите (LPS) и е сахаролипид заснован на гликозамин, а го гради надворешниот монослој на надворешните мембрани на повеќето Грам-негативни бактерии. Липидот А е ендотоксин, па затоа губењето на MsbA од клеточната мембрана или негова мутација која предизвикува пореметување на транспортот доведува до смрт на бактериската клетка. Оваа белковина е блиску хомологна со P-белковината (Pgp) во поглед на низата и има сродна супстратна специфичност со MDR-ABC-транспортерот LmrA од Lactococcus lactis.[71] MsbA од E. coli е 36 % идентичен со N-терминалната половина на човечкиот MDR1, што сугерира дека имаат ист механизам на транспорт на амфифатични и хидрофобни супстрати. MsbA генот кодира половичен транспортер кој се состои од трансмембрански домен (TMD) споен со доменот за врзување на нуклеотиди (NBD). MsbA е хомодимер со тотална молекулска маса од 129,2 kD. Тој содржи шест ТМ-домени на периплазматската страна, еден NB домен сместен на цитоплазматската страна од клеточната мембрана и внатреклеточен домен (ICD) кој ги премостува TMD и NBD. Сочуваната завојница, која се протега од TMD сегментот до активното место на NBD, во голема мера е одговорна за преносот на информации меѓу TMD и NBD. Специфична ICD1 служи како сочувана стационарна точка околу која NBD може да ротира, што овозможува дисоцијација и димеризација на NBD во тек на врзувањето и хидролизата на ATP.[3][14][17][21][42][52][53][72]

 
Структури на MsbA на кои се прикажани трите конформациони состојби: отворена апо (PDB: 3b5w ), затворена апо (PDB: 3b5x ), и со врзан нуклеотид (PDB: 3b60 ).

Претходно објавените (сега повлечени) кристални структури на MsbA биле недоследни со бактерискиот хомолог Sav1866.[73][73] Структурите биле преиспитани и било утврдено дека содржат грешка и дека поради тоа моделите на MsbA биле неточни. Неодамна, овие грешки биле коригирани и биле објавени нови структури.[39] Во состојба на мирување MsbA на E. coli има форма на превртена буква „V“, со комора која е достапна од внатрешната страна на транспортерот. Контактите на димерот се концентрирани во регионот на вонклеточните петелки и додека NB-домените се на растојани од приближно 50 Å, подединиците на димерот се наоѓаат една наспроти друга. Растојанието помеѓу аминокиселинските остатоци на местото на димерниот интерфејс е утврдено со помош на експерименти на вкрстено врзување[74] и со EPR (електронска парамагнетна резонанца).[75] Релативно големата комора овозможува транспорт на големи молекулски групи, како оние присутни во липидот А. Потребни се значителни конформациони промени за да се пренесат големи шеќерни групи низ мембраната. Разликата меѓу двете структури без врзани нуклеотиди (апо) е приближно 30° придвижување на ТМ4/ТМ5 завојниците во однос на ТМ3/ТМ6 завојниците. Кај MsbA од V. cholerae, во затворената апо состојба, NB домените се порамнети и, иако се доближени, тие не формираат ATP-сендвич, а P-петелките на спротивните мономери се сместени една покрај друга. Во споредба со отворената конформација, димерниот интерфејс на ТМ-домените во затворена конформација со лицето кон внатре има екстензивни контакти. И кај двете апо конформации на MsbA, отворот на комората е од внатрешната страна. Структурата на MsbA-AMP-PNP (5’-аденилил-β-γ-имидофосфат) од S. typhimurium е слична со Sav1866. NB-домените во конформацијата со врзани нуклеотиди и лице кон надворешната страна заедно формираат канонски ATP димерен сендвич, т.е. нуклеотидот е сместен меѓу P-петелката и LSGGQ мотивот. Конформационата транзиција од MsbA-затворена-апо до MsbA-AMP-PNP опфаќа два чекори: приближно 10° придвижување на ТМ4/TM5 завојниците кон ТМ3/ТМ6, приближување на NB домените, но не и нивно порамнување, по што следи свртување на ТМ4/ТМ5 завојниците за приближно 20° надвор од рамнината. Свртувањето резултира со сепарација на ТМ3/ТМ6 завојниците од ТМ1/ТМ2 завојниците, што доведува до промена од конформација со отвор кон внатре во конформација со отвор кон надвор. Според тоа, промените во ориентацијата и растојанието на NB домените драматично го реаранжираат пакувањето на трансмембранските завојници и делотворно го менуваат пристапот на комората од внатрешноста на мембраната во пристап од надворешноста на мембраната.[39] Структурите добиени за MsbA се основа за транспортниот модел по пат на свртување.[17] Опишаните структури исто така ја нагласуваат динамичката природа на ABC извозниците, што е потврдено и со флуоресцентни и со EPR-истражувања.[52][75][76] Во најново време откриени се и инхибитори на MsbA.[77][78]

Механизам на транспорт на извозниците

уреди
 
Предложен механизам за транспорт на ABC извозниците. Моделот е заснован на структурните и биохемиските истражувања на MsbA.

ABC-извозниците имаат транспортен механизам кој е доследен и со моделот на наизменичен пристап и со моделот на ATP-прекинувач. Во апо состојбата на извозниците, конформацијата е насочена кон внатрешноста, а TMD и NBD се релативно оддалечени едни од други за да можат да примаат амфифилни или хидрофобни супстрати. На пример, кај MsbA транспортерот големината на комората е соодветна за сместување на големи шеќерни групи од липополисахаридите (LPS). Како што е докажано од повеќе истражувачки тимови, врзувањето на супстратот е она што го покренува целиот транспортен циклус. Врзувањето на ATP, кое ја индуцира димеризацијата на NBD и формирањето на ATP-сендвичот, е она што ги покренува конформационите промени во TMD. Покажано е дека кај MsbA-шеќерните групи влегуваат во комората за време на врзувањето на ATP. Комората на MsbA е исполнета со остатоците на поларни и наелектризирани аминокиселини, што создава енергетски неповолна средина за хидрофобни супстрати, но енергетски поволна средина за поларните шеќерни групи на LPS. Бидејќи липидот не може долго време да биде стабилен во средината на комората, тој се „превртува“ и влегува во надворешниот липиден слој од мембраната. Ова „превртување“ може да биде поттикнато и од спуштањето на цврстите тела на ТМ-доменот додека хидрофобните „опашки“ на LPS молекулата се провлекуваат низ липидниот двослој. Со препакување на завојниците конформацијата на белковината се менува во состојба во која отворот е насочен кон надворешноста. Хидролизата на ATP може да го прошири периплазматскиот отвор и да го поттурне супстратот кон надворешниот слој на липидниот двослој. Со хидролиза на другата ATP-молекула и ослободувањето на ADP и Pi, NB домените се одвојуваат, по што следи враќање во состојбата на мирување и отворање на комората кон цитоплазмата.[39][42][50][53][73][73][75][79]

Улога во отпорноста кон повеќе лекови

уреди

Познато е дека ABC-транспортерите имаат клучна улога во развивањето на отпорноста кон повеќе лекови (MDR, од анг. MultiDrug Resistence). Во случаите на MDR, пациентите кои користат лекови развиваат отпорност не само на лекот кој го примаат, туку и на неколку различни типови на лекови. Ваквата отпорност е предизвикана од повеќе фактори, а еден од нив е зголеменото излачување на лекот од клетките со посредство на ABC-транспортерите. На пример, ABCB1-белковината (P-белковината) ги изнесува тумор-супресорните лекови од клетката. P-белковината (наречен и MDR1, ABCB1, Pgp) е прототип на ABC-транспортерите и е најекстензивно проучуваниот ген од тоа семејство. Познато е дека Pgp транспортира органски катјонски и неутрални молекули. За неколку членови на ABCC семејството (познати и како MRP) познато е дека имаат MDR дејство на органски анјонски соединенија. Најдобро проучен член на ABCG семејството е ABCG2, исто така познат како BCRP (од анг. Breast Cancer Resistence Protein – белковина на отпорност на рак на дојка), кој создава отпорност на повеќето инхибитори на топоизомераза I и II, како што се топотекан, иринотекан и доксорубицин.

Сè уште не е објаснето како овие белковини можат да транслоцираат толку многу лекови кои драстично се разликуваат во нивната хемиска структура, но еден од моделите (моделот на хидрофобна правосмукалка) предлага дека сите овие лекови се врзуваат за P-белковината на основа на нивната хидрофобност.

Откритието на првите еукариотски ABC-транспортери се случило за време на истражувања на култури од клетки и туморски клетки кои покажувале отпорност кон повеќе лекови со различни хемиски структури. Било покажано дека овие клетки имаат висока експресија на транспортна белковина на отпорност кон повеќе лекови (MDR), кој првично бил наречен P-гликобелковина (Pgp), а подоцна станал познат и како MDR1 (од анг. MultiDrug Resistence protein 1) или ABCB1. Како и сите други ABC-транспортери така и овој користи хидролиза на ATP за да експортира голем вариетет на хемиски соединенија (лекови) од цитозолот во вонклеточната течност. Во клетките кои се отпорни кон повеќе лекови доаѓа до прекумерна продукција на MDR1-белковината поради високата активност на MDR1 генот. Супстрати на MDR1 кај цицачите се главно планарни, липосолубилни молекули со еден или повеќе позитивни полнежи. Повеќето лекови кои MDR1 ги изнесува надвор од цитозолот се мали, неполарни молекули, кои лесно можат да дифундираат од вонклеточниот медиум во цитозолот, каде тие блокираат различни клеточни функции. Лековите како колхицин и винбластин, кои ја блокираат интеграцијата на микротубулите, слободно ја преминуваат клеточната мембрана и навлегуваат во цитозолот, но активноста на MDR1 ја намалува нивната концентрација во клетката. Поради тоа, за да се убијат клетките кои вршат експресија на MDR1 генот потребни се повисоки концентрации на лекот во споредба со оние клетки кои не вршат експресија на овој ген.[9]

Други ABC-транспортери кои создаваат резистенција кон повеќе лекови се ABCC1 (MRP1) и ABCG2 (анг. Breast Cancer Resistence Protein).[80]

За да се реши проблемот на отпорност кон повеќе лекови создадена од MDR1, можат да се користат различни типови на лекови или инхибитори на ABC-транспортерите. Овие типови на лекови треба да поседуваат способност да го избегнат транспортот на MDR1. Ваква способност имаат алкилирачките лекови (циклофосфамид), антиметаболити (5-флуороурацил) и антрациклинските изменети лекови (анамицин и доксорубицин-пептид). Сите тие не се супстрати на ABC-транспортерите, па затоа не можат да бидат исфрлени од клетката. Друга можност е да се користи комбинација на ABC инхибитори и антиканцероген лек истовремено.  

Анулирање на отпорноста кон повеќе лекови

уреди

Отпорноста на лекови е чест клинички проблем кој се јавува кај пациенти заболени од инфективни болести и кај пациентите кои страдаат од рак. Прокариотските и еукариотските микроорганизми, како и неопластичните клетки, често се отпорни на лекови. MDR често е поврзан со прекумерна експресија на ABC-транспортерите. Инхибицијата на ABC-транспортерите со соединенија со ниска молекулска маса била екстензивно испитувана кај пациентите заболени од рак; сепак, клиничките резултати биле разочарувачки. Неодамна беа применети разни РНКi стратегии за да се анулира отпорноста во различни типови на тумори и утврдено е дека оваа технологија е ефикасна во поништувањето на отпорноста која е посредувана од ABC-транспортерите во клетките на ракот, па затоа оваа стратегија се смета за ветувачка во надминување на отпорноста со употреба на генетските терапевтици. Примената на РНКi технологијата, исто така, има потенцијал за надминување на отпорноста во третманите на инфективните заболувања предизвикани од микробиолошки патогени.[81]

Физиолошка улога

уреди

Физиолошката улога на ABC-транспортерите е изразена во мембраната на здравите клетки, каде тие го посредуваат транспортот на разни ендогени супстанци, како и на низа други супстанци кои се страни за организмот. На пример, ABC-транспортерите, како што се Pgp, MRPs и BCRP, ја ограничуваат апсорпцијата на многу лекови во дигестивниот систем и ги отстрануваат лековите од клетките на црниот дроб во жолчката,[82] како механизам за отстранување на страните супстанци од телото. Голем број на лекови или се транспортирани од самите ABC-транспортери или влијаат на транспортот на другите лекови преку тие транспортери. Второто сценарио може да доведе до заемодејства меѓу лековите,[83] кои понекогаш резултираат со промени во дејството на лековите.[84]

Методи за карактеризирање на заемодејствата на ABC-транспортерите

уреди

Постојат неколку типови на тестови кои овозможуваат детекција на интеракција на ABC-транспортери со ендогени и ксенобиотични соединенија.[85] Комплексноста на тестовите се движи во рамки од релативно едноставни мембрански анализи,[86] како што е тестот на везикуларниот транспорт, ATPазниот тест, до посложени клеточни тестови и доста сложени in vivo детекциони методи.[87]

Мембрански тестови

уреди

Везикуларниот транспортен тест ја детектира транслокацијата на молекулите преку ABC-транспортерите.[88] Мембраните подготвени под соодветни услови содржат обратно-ориентирани везикули на места на врзување на ATP и на места на врзување на супстратот на транспортерот на надворешната страна. Везикулите го преземаат супстратот на транспортерот на начин кој зависи од ATP. Брза филтрирација со користење на филтри со стаклени влакна или нитроцелулозни мембрани се користи за одвојување на везикулите од инкубациониот раствор, при што тестираното соединение заробено внатре во везикулата се задржува на филтерот. Количината на транспортираните необележани молекули се определува со помош на HPLC, LC/MS, LC/MS/MS. Алтернативно, соединенијата можат да се обележат со радиоактивни или флуоресцентни ознаки, така што радиоактивноста или флуоресценцијата која се задржува на филтерот може да се квантифицира.

Во везикуларните транспортни студии се користат различни типови на мембрани од различни извори (на пример, клетки на инсекти, трансфецирани или одбрани клеточни линии на цицачи). Мембраните се комерцијално достапни или можат да бидат подготвени од различни клетки, па дури и ткива, на пр. црнодробни каналикуларни мембрани. Овој тип на тест има предност во мерењето на вистинската диспозиција на супстратот низ клеточната мембрана. Неговиот недостаток е што соединенијата со средна до висока пасивна пермеабилност не се задржуваат во внатрешноста на везикулата, што прави да директните мерења на транспортот се тешко изводливи.

Тестот на везикуларниот транспорт може да биде изведен на индиректен начин, така што тестираните лекови кои стапуваат во интеракција ја модулираат брзината на транспортот на соединението-гласник. Таков тип на тестови е посебно погоден за детекција на можни заемодејства помеѓу лекови и интеракција на лекови со ендогени супстрати. Овие тестови не се осетливи на пасивна пермеабилност на соединенијата и затоа ги детектираат сите соединенија кои стапуваат во интеракција. Овој тип на тестови не обезбедува информации за тоа дали тестираното соединение е инхибитор на транспортерот, или супстратот ја инхибира функцијата на транспортерот на компетитивен начин. Типичен пример за индиректен везикуларен транспортен тест е детекција на инхибиција на таурохолатен транспорт со посредство на ABCB11 (BSEP).

Тестови засновани на цели клетки

уреди

Клетките кои вршат експресија на ефлуксни транспортери активно пумпаат супстрати надвор од клетката, што доведува до снижување на брзината на акумулација на супстратот, до пониски внатреклеточни концентрации во тек на стационарната состојба, или до зголемена брзина на елиминација на супстратот од клетки заситени со супстрат. Транспортираните радиоактивни супстрати или обележаните флуоресцентни бои можат директно да се измерат, а на индиректен начин модулацијата на акумулацијата на пробниот супстрат (на пр. флуоресцентни бои како родамин 123 или калцеин) може да се одреди во присуство на тестираниот лек.[83]

Калцеинот-АМ, е високопермеабилен дериват на калцеинот и затоа лесно влегува во неоштетена клетка, каде ендогените естерази брзо го хидролизираат до флуоресцентен калцеин. За разлика од калцеинот-АМ, калцеинот има ниска пермеабилност, поради што е заробен во клетките и поради тоа се акумулира. Бидејќи калцеинот-АМ е одличен супстрат на МDR1 и MRP1 ефлукс-транспортерите, клетките кои вршат експресија на MDR1 и/или MRP1 транспортерите го исфрлаат калцеинот-AM од клетките, пред тој да може да биде хидролизиран од естеразите. Ова резултира со пониска клеточна акумулација на калцеинот. Колку е поголема активноста на MDR во клеточната мембрана, толку помалку калцеинот се акумулира во цитоплазмата. Во клетките кои вршат експресија на MDR, додавањето на MDR инхибиторот, или пак на вишок на MDR супстрат, драматично ја зголемува брзината на акумулација на калцеинот. Активноста на транспортерите на отпорност кон повеќе лекови се одразува како разлика помеѓу количината на бојата акумулирана во присуството или во отсуството на инхибиторот. Со користење на селективни инхибитори може да се забележи разлика меѓу транспортната активност на MDR1 и MRP1. Овој тест може да се користи за тестирање на лекови за транспортерски заемодејства, како и за квантификација на MDR активноста на клетките. Калцеинскиот тест е комерцијален тест на SOLVO Biotechnology.

Потсемејства

уреди

ABCA

уреди

Потсемејството ABCA е составена од 12 целосни транспортери поделени во две подгрупи. Првата подгрупа се состои од седум гени кои се мапирани на шест различни хромозоми. Тоа се ABCA1-4, ABCA7, ABCA12 и ABCA13. Другата подгрупа се состои од ABCA5-6 и ABCA8-10. Целата подгрупа 2 е организирана како еден кластер на гени на хромозомот 17q24. Гените на втората подгрупа се разликуваат од гените слични на ABCA1 по тоа што имаат 37-38 егзони, за разлика од ABCA1 кој има 50 егзони. Подгрупата ABCA1 е имплицирана за развој на повеќе генетски заболувања. Во рецесивната Тангиерова болест, ABCA1-белковината е мутирана. Исто така, ABCA4 се наоѓа во регионот на 1p21 хромозомот, кој го содржи генот за Штаргардтовата болест. Утврдено е дека овој ген е со висока експресија во стапчестите фоторецептори и е мутиран кај заболените од Штаргардтовата болест, рецесивниот ретинитисен пигментизам и кај повеќето рецесивни дистрофии на конусно-стапчестите рецептори.[8]

ABCB

уреди

Потсемејството ABCB е составена од четири целосни транспортери и два полутранспортери. Тоа е единствено потсемејство кај човекот коа содржи целосни и полутипови на транспортери. Откриено е дека ABCB1 (гликобелковина на пермеабилноста, P-gp, Pgp) е белковина која е со прекумерна експресија во одделни клетки на тумори отпорни на лекови. Овој гликобелковина кај луѓето е кодиран од ABCB1 генот. Тој е првенствено изразен во крвно-мозочната бариера и во црниот дроб, а се смета дека учествува во заштитата на клетките од токсини. Клетките кои вршат прекумерна експресија на оваа белковина покажуваат отпорност на повеќе видови лекови.[8]

ABCC

уреди

Потсемејството ABCC содржи тринаесет членови, а девет транспортери од оваа група се нарекуваат белковини на отпорност на повеќе видови лекови (MRP). MRP белковините се широко застапени во природата и посредуваат во мноштво важни функции.[89] Познато е дека тие учествуваат во транспортот на јони, секрецијата на токсини и во преносот на сигнали.[8] Од деветте MRP белковини, четири, MRP4, 5, 8, 9, (ABCC4, 5, 11 и 12), имаат типични ABC структури со четири домена, што опфаќа два трансмембрански домена, при што на секој од нив се надоврзува домен за врзување на нуклеотид. Тие се нарекуваат кратки MRP белковини. Останатите 5 MRP белковини, MRP1, 2, 6, 7 (ABCC1, 2, 3, 6 и 10) се познати како долги MRP белковини. Се нарекуваат „долги“ затоа што имаат дополнителен петти домен на нивниот N-крај.[89]

Како дел од ова семејство се смета и CFTR, транспортерот кој учествува во болеста цистична фиброза. Ова заболување се јавува по мутација и губење на функцијата на CFTR.[8] CFTR ги транспортира хлоридните и тиоцијанатните јони низ мембраните на епителијалните клетки. Мутацијата на овој ген влијае врз функционирањето на каналите за хлоридни јони во овие клеточни мембрани што доведува до цистична фиброза и вродено отсуство на вас деференс.

Рецепторите за сулфонилуреа (SUR), кои учествуваат во секрецијата на инсулин, во невронските и мускулните функции, исто така се дел од ова семејство на белковини. Мутацијата на SUR-белковината е потенцијална причина за неонатален дијабетес мелитус. SUR, исто така, е место за врзување на сулфонилуреа лекови и активаторите на калиумовите канали, како што е диазоксид.

ABCD

уреди

Потсемејството ABCD се состои од четири гени кои кодираат полутранспортери, со експресија исклучиво во пероксизомот. ABCD1 е одговорен за X-поврзаната форма на адренолеукодистрофија (ALD). Оваа болест се одликува со невродегенерација и недостаток на адреналин, а обично се јавува во доцното детство. Во клетките на пациентите со ALD, се акумулираат неразгранети заситени масни киселини, иако улогата на ABCD1 во овој процес сè уште не е одредена. Функцијата на другите ABCD гени допрва треба да се утврди, но се верува дека вршат сродни функции во метаболизмот на масните киселини.[8]

ABCE и ABCF

уреди

Овие две подгрупи се состојат од гени кои имаат ATP-врзувачки домени, кои се блиску сродни со другите ABC-транспортери, иако овие гени не кодираат трансмембрански домени. ABCE има само еден член, OABP или ABCE1, за кој е познато дека препознава одредени олигодендроцити создадени како одговор на специфични вирусни инфекции. Сите членови на ABCF подгрупата се состојат од еден пар на ATP-врзувачки домени.[8]

ABCG

уреди

ABCG потсемејството ја сочинуваат шест полутранспортери со ATP-врзувачки места на N-крајот и трансмембрански домени на C-крајот. Ориентацијата е спротивна кај сите други ABC гени. Постојат само 5 ABCG гени во човечкиот геном, додека во геномот на Drosophila melanogaster има 15, а во квасецот 10 гена. ABCG2 генот бил откриен во клеточните линии кои се одвоени поради високото ниво на отпорност кон митоксантрон, а кај кои отсуствува експресија на ABCB1 или ABCC1. ABCG2 може да експортира антроциклински антиканцерски лекови, како што се топотекан, митоксантрон или доксорубицин. Утврдено е дека хромозомските транслокации предизвикуваат амплификација или преуредување на ABCG2 генот присутен во отпорните клеточни линии. Нормалната функција на ABCG2 сè уште не е позната.[8]

Човечки потсемејства

уреди

Познати се 48 ABC-транспортери кај луѓето. Во геномската организација кај човекот тие се класифицирани во седум семејства.

Семејство Членови Функција Примери
ABCA Ова семејство ги содржи некои од најголемите транспортери (со должина над 2.100 аминокиселини). Пет од нив се наоѓаат во кластерот на 17q24 хромозомот. Одговорни се, меѓу другото, за транспорт на холестерол и липиди. ABCA12 ABCA1
ABCB Ова семејство се состои од 4 целосни и 7 полутранспортери. Некои од нив се наоѓаат во крвно–мозочната бариерата, црниот дроб и во митохондриите. Тие транспортираат пептиди и составни компоненти на жолчката. ABCB5
ABCC Ова семејство се состои од 12 целосни транспортери. Играат улога во транспортот на јони, во рецепторите на клеточната површина, во секрецијата на токсини. Во оваа група спаѓа CFTR-белковината, кој е причина за цистична фиброза кога е во дефицит. ABCC6
ABCD Ова семејство се состои од 4 полутранспортери. Играат улога во пероксизомите. ABCD1
ABCE/ABCF Ова семејство се состои од еден ABCE и три ABCF белковини. Тие, всушност, не се транспортери, туку само ATP-врзувачки домени кои се изведени од ABC семејството, иако немаат трансмембрански домени. Овие белковини главно ја регулираат синтезата или експресијата на белковините. ABCE, ABCF1, ABCF2
ABCG Ова семејство се состои од 6 „реверзни“ полутранспортери, со NBF на NH3+ крајот и со ТМ на COO- крајот. Тие транспортираат липиди, разновидни лекови, компоненти на жолчката, холестерол и други стероиди. ABCG2 ABCG1

Прокариотски потсемејства

уреди

Систем за класификација на транспортери на водорастворливи супстанци:[90]

увозници

уреди

Пермеази за внесување од ABC-тип

  • 3.A јануари 1 Транспортер-1 за јаглехидратно внесување (CUT1)
  • 3.A јануари 2 Транспортер-2 за јаглехидратно внесување (CUT2)
  • 3.A јануари 3 Транспортер за внесување на поларни аминокиселини (PAAT)
  • 3.A јануари 4 Транспортер за внесување на хидрофобни аминокиселини (HAAT)
  • 3.A јануари 5 Транспортер за внесување на пептиди/опини/никел (PepT)
  • 3.A јануари 6 Транспортер за внесување на сулфат/волфрам (SulT)
  • 3.A јануари 7 Транспортер за внесување на фосфат (PhoT)
  • 3.A јануари 8 Транспортер за внесување на молибдат (MolT)
  • 3.A јануари 9 Транспортер за внесување на фосфонат (PhnT)
  • 3.A јануари 10 Транспортер за внесување на Fe2+ (FeT)
  • 3.A јануари 11 Транспортер за внесување на полиамин/опин/фосфонат (POPT)
  • 3.A јануари 12 Транспортер за внесување на кватернерни амини (QAT)
  • 3.A јануари 13 Транспортер за внесување на витамин Б12 (B12T)
  • 3.A јануари 14 Транспортер за внесување на хелат на железо (FeCT)
  • 3.A јануари 15 Транспортер за внесување на хелат на манган/цинк/железо (MZT)
  • 3.A јануари 16 Транспортер за внесување на нитрат/нитрит/цијанат (NitT)
  • 3.A јануари 17 Транспортер за внесување на таурин (TauT)
  • 3.A јануари 18 Транспортер за внесување на кобалт (CoT)
  • 3.A јануари 19 Транспортер за внесување на тиамин (ThiT)
  • 3.A јануари 20 Транспортер за внесување на Brachyspira железо (BIT)
  • Транспортер за внесување на сидерофор-Fe3+ (SIUT)
  • Транспортер за внесување на никел (NiT)
  • Транспортер за внесување на метионин (MUT)
  • 2.A.52 Транспортер за внесување на никел/кобалт (NiCoT)
  • 3.A јануари 106 Липиден извозник (LipidE)

Извозници

уреди

Пермеази за ефлукс од ABC-тип (прокариотски)

  • 3.A јануари 101 Семејство на извозници на капсуларни полисахариди (CPSE)
  • 3.A јануари 102 Семејство на извозници на липоолигосахариди (LOSE)
  • 3.A јануари 103 Семејство на извозници на липополисахариди (LPSE)
  • 3.A јануари 104 Семејство на извозници на теихоинска киселина (TAE)
  • 3.A јануари 105 Семејство на извозници на лекови (DrugE1)
  • 3.A јануари 106 Наводно семејство на извозници на липид А (LipidE)
  • 3.A јануари 107 Наводно семесјтво на извозници на хем (HemeE)
  • 3.A јануари 108 Семејство на извозници на β-гликан (GlucanE)
  • 3.A јануари 109 Семејство на извозници на белковина-1 (Prot1E)
  • 3.A јануари 110 Семејство на извозници на белковина-2 (Prot2E)
  • 3.A јануари 111 Семејство на извозници на пептид-1 (Pep1E)
  • 3.A јануари 112 Семејство на извозници на пептид-2 (Pep2E)
  • 3.A јануари 113 Семејство на извозници на пептид-3 (Pep3E)
  • 3.A јануари 114 Веројатно семејство на извозници на гликолипид (DevE)
  • 3.A јануари 115 Семејство на извозници на Na+ (NatE)
  • 3.A јануари 116 Семејство на извозници на микроцин B17 (McbE)
  • 3.A јануари 117 Семејство на извозник-2 на лекови (DrugE2)
  • 3.A јануари 118 Семејство на извозник на микроцин J25 (McjD)
  • 3.A јануари 119 Семејство на извозник-3 на лекови/сидерофори (DrugE3)
  • (Наводна) ATPaза-1 на отпорност на лекови (Drug RA1)
  • (Наводна) ATPaза-2 на отпорност на лекови (Drug RA2)
  • Извозник на макролиди (MacB)
  • Извозник на пептид-4 (Pep4E)
  • Извозник на 3-компонентен пептид-5 (Pep5E)
  • Транслоказа на липобелковина (LPT)
  • Извозник на β-егзотоксин I (βETE)
  • Извозник на AmfS пептид (AmfS-E)
  • Извозник на SkfA пептид (SkfA-E)
  • Извозник на CydDC цистеин and глутатион (CydDC-E)

ABC1:

  • 3.A јануари 106 Семејство на извозници на липиди (LipidE)
  • 3.A јануари 108 Семејство на извозници на β-гликан (GlucanE)
  • 3.A јануари 109 Семејство на извозници на белковина-1 (Prot1E)
  • 3.A јануари 110 Семејство на извозници на белковина-2 (Prot2E)
  • 3.A јануари 111 Семејство на извозници на пептид-1 (Pep1E)
  • 3.A јануари 112 Семејство на извозници на пептид-2 (Pep2E)
  • 3.A јануари 113 Семејство на извозници на пептид-3 (Pep3E)
  • 3.A јануари 117 Семејство на извозници-2 на лекови (DrugE2)
  • 3.A јануари 118 Семејство на извозници на микроцин J25 (McjD)
  • 3.A јануари 119 Семејство на извозници-3 на лекови/сидерофори (DrugE3)
  • 3.A јануари 123 Семејство на извозници на пептид-4 (Pep4E)
  • 3.A јануари 127 Семејство на извозници на AmfS пептид (AmfS-E)
  • 3.A јануари 129 Семејство на извозници на CydDC цистеин (CydDC-E)
  • 3.A јануари 135 Семејство на извозници-4 на лекови (DrugE4)
  • 3.A јануари 139 Семејство на извозници на UDP-гликоза (U-GlcE) (UPF0014 Family)
  • 3.A јануари 201 Семејство на извозници на Multidrug Resistance (MDR) (ABCB)
  • 3.A јануари 202 Семејство на извозници на трансмембрански пренос кај цистична фиброза (CFTR) (ABCC)
  • 3.A јануари 203 Семејство на транспортери на пероксизомална ацил-КоA (P-FAT) (ABCD)
  • 3.A јануари 206 Семејство на извозници на a-Factor Sex Pheromone (STE) (ABCB)
  • 3.A јануари 208 Семејство на транспортери на конјугирани лекови (DCT) (ABCC) (Dębska et al., 2011)
  • 3.A јануари 209 Семејство на транспортери на MHC пептид (TAP) (ABCB)
  • 3.A јануари 210 Семејство на транспортери на тешки метали (HMT) (ABCB)
  • 3.A јануари 212 Семејство на извозници на митохондријални пептиди (MPE) (ABCB)
  • 3.A јануари 21 Семејство на транспортери на внесување на сидерофор-Fe3+ (SIUT)

ABC2:

  • 3.A јануари 101 Семејство на извозници на капсуларен полисахарид (CPSE)
  • 3.A јануари 102 Семејство на извозници на липоолигосахарид (LOSE)
  • 3.A јануари 103 Семејство на извозници на липополисахарид (LPSE)
  • 3.A јануари 104 Семејство на извозници на теихоинска киселина (TAE)
  • 3.A јануари 105 Семејство на извозници-1 на лекови (DrugE1)
  • 3.A јануари 107 Наводно семејство на извозници на хем (HemeE)
  • 3.A јануари 115 Семејство на извозници на Na+ (NatE)
  • 3.A јануари 116 Семејство на извозници на микроцин B17 (McbE)
  • 3.A јануари 124 Семејство на извозници на 3-компонентен пептид-5 (Pep5E)
  • 3.A јануари 126 Семејство на извозници на β-егзотоксин I (βETE)
  • 3.A јануари 128 Семејство на извозници на SkfA пептид (SkfA-E)
  • 3.A јануари 130 Семејство на извозници на повеќе лекови/хемолизин (MHE)
  • 3.A јануари 131 Семејство на отпорност кон бацитрацин (Bcr)
  • 3.A јануари 132 Семејство на ABC-транспортери на лизгачки моталитет (Gld)
  • 3.A јануари 133 Семејство на извозници на пептид-6 (Pep6E)
  • 3.A јануари 138 Непозната семејство на ABC-2-тип (ABC2-1)
  • 3.A јануари 141 Семејство на извозници на етил виологен (EVE) (DUF990 Family)
  • 3.A јануари 142 Семејство на гликолипидна флипаза (G.L.Flippase)
  • 3.A јануари 143 Секреционен систем на егзобелковина (EcsAB(C))
  • 3.A јануари 204 Семејство на транспортери на претходникот на очниот пигмент (EPP) (ABCG)
  • 3.A јануари 205 Семејство на плеиотропска резистенција на лекови (PDR) (ABCG)
  • 3.A јануари 211 Семејство на флипази на холестерол/фосфолипид/ретинал (CPR) (ABCA)
  • 9.B.74 Семејство на белковина на бактериофагна инфекција (PIP)

ABC3:

  • 3.A јануари 114 Веројатно семејство на извозници на гликолипид (DevE)
  • 3.A јануари 122 Семејство на извозници на макролиди (MacB)
  • 3.A јануари 125 Семејство на липобелковински транслокази (LPT)
  • 3.A јануари 134 Семејство на извозници на пептид-7 (Pep7E)
  • 3.A јануари 136 Семејство на некарактеризиран ABC-3-тип (U-ABC3-1)
  • 3.A јануари 137 Семејство на некарактеризиран ABC-3-тип (U-ABC3-2)
  • 3.A јануари 140 Семејство на FtsX/FtsE поделба (FtsX/FtsE)
  • 3.A јануари 207 Еукариотско семејство ABC3 (E-ABC3)

ECF

уреди

ECF:

  • 3.A јануари 18 Семејство на транспортери за внесување на кобалт (CoT)
  • 3.A јануари 22 Семејство на транспортери за внесување на никел (NiT)
  • 3.A јануари 23 Семејство на транспортери за внесување на никел/кобалт (NiCoT)
  • 3.A јануари 25 Семејство на транспортери за внесување на биотин (BioMNY)
  • 3.A јануари 26 Наводно семејство на транспортери за внесување на тиамин (ThiW)
  • 3.A јануари 28 Семејство на Queuosine (Queuosine)
  • 3.A јануари 29 Семејство на претходник на метионин (Met-P)
  • 3.A јануари 30 Семејство на претходник на тиамин (Thi-P)
  • 3.A јануари 31 Непознато семејство на ABC1 (U-ABC1)
  • 3.A јануари 32 Семејство на претходник на кобаламин (Б12-P)
  • 3.A јануари 33 Семејство на метилтиоаденозин (MTA)

S-подединиците се хомологни на:

  • 2.A. 87 Семејство на прокариотски транспортери на рибофлавин (P-RFT)
  • 2.A. 88 Семејство на транспортери за внесување на витамини (VUT или ECF)

Список на белковини кои припаѓаат на ABC натсемејството : јануари 9 тука

Поврзано

уреди

Наводи

уреди
  1. ↑ Jones, P. M.; George, A. M. (март 2004). „The ABC transporter structure and mechanism: perspectives on recent research“. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 61 (6): 682–699. doi:10.1007/s00018-003-3336-9. ISSN 1420-682X. PMID 15052411.
  2. ↑ Ponte-Sucre A, ed. (2009). ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic. ISBN 978-1-904455-49-3.CS1-одржување: излишен текст: список на автори (link)
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 3,13 3,14 Davidson, Amy L.; Dassa, Elie; Orelle, Cedric; Chen, Jue (јуни 2008). „Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems“. Microbiology and molecular biology reviews: MMBR. 72 (2): 317–364, table of contents. doi:10.1128/MMBR.00031-07. ISSN 1098-5557. PMC 2415747. PMID 18535149.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 „ABC Transporters“ (англиски). 1 јануари 2013: 7–11. doi:10.1016/B978-0.12.378630-2.00224-3. Наводот journal бара |journal= (help)
  5. ↑ Wang, Bin; Dukarevich, Maxim; Sun, Eric I.; Yen, Ming Ren; Saier, Milton H. (септември 2009). „Membrane porters of ATP-binding cassette transport systems are polyphyletic“. The Journal of Membrane Biology. 231 (1): 1–10. doi:10.1007/s00232-009-9200-6. ISSN 1432-1424. PMID 19806386.
  6. ↑ ter Beek, Josy; Guskov, Albert; Slotboom, Dirk Jan (април 2014). „Structural diversity of ABC transporters“. The Journal of General Physiology. 143 (4): 419–435. doi:10.1085/jgp.201411164. ISSN 1540-7748. PMC 3971661. PMID 24638992.
  7. ↑ 7,0 7,1 Choi, Cheol-Hee (4 октомври 2005). „ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal“. Cancer Cell International. 5: 30. doi:10.1186/1475-2867-5-30. ISSN 1475-2867. PMC 1277830. PMID 16202168.
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 8,7 Dean, M.; Hamon, Y.; Chimini, G. (јули 2001). „The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily“. Journal of Lipid Research. 42 (7): 1007–1017. ISSN 0022-2275. PMID 11441126.
  9. ↑ 9,0 9,1 Scott, MP; Lodish, HF; Berk, A; Kaiser, C; Krieger, M; Bretscher, A; Ploegh, H; Amon, A (2012). Molecular Cell Biology. San Francisco: W. H. Freeman. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  10. ↑ Henderson, D. P.; Payne, S. M. (ноември 1994). „Vibrio cholerae iron transport systems: roles of heme and siderophore iron transport in virulence and identification of a gene associated with multiple iron transport systems“. Infection and Immunity. 62 (11): 5120–5125. ISSN 0019-9567. PMID 7927795.
  11. ↑ Cangelosi, G. A.; Ankenbauer, R. G.; Nester, E. W. (април 1990). „Sugars induce the Agrobacterium virulence genes through a periplasmic binding protein and a transmembrane signal protein“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (17): 6708–6712. ISSN 0027-8424. PMID 2118656.
  12. ↑ Kemner, J. M.; Liang, X.; Nester, E. W. (април 1997). „The Agrobacterium tumefaciens virulence gene chvE is part of a putative ABC-type sugar transport operon“. Journal of Bacteriology. 179 (7): 2452–2458. ISSN 0021-9193. PMID 9079938.
  13. ↑ Poolman, Bert; Spitzer, Jan J.; Wood, Janet M. (3 ноември 2004). „Bacterial osmosensing: roles of membrane structure and electrostatics in lipid-protein and protein-protein interactions“. Biochimica Et Biophysica Acta. 1666 (1–2): 88–104. doi:10.1016/j.bbamem.2004.06.013. ISSN 0006-3002. PMID 15519310.
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 Davidson, Amy L.; Chen, Jue (2004). „ATP-binding cassette transporters in bacteria“. Annual Review of Biochemistry. 73: 241–268. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073626. ISSN 0066-4154. PMID 15189142.
  15. ↑ Zhou, Z.; White, K. A.; Polissi, A.; Georgopoulos, C.; Raetz, C. R. (15 мај 1998). „Function of Escherichia coli MsbA, an essential ABC family transporter, in lipid A and phospholipid biosynthesis“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (20): 12466–12475. ISSN 0021-9258. PMID 9575204.
  16. ↑ Poole, R. K.; Gibson, F.; Wu, G. (1 април 1994). „The cydD gene product, component of a heterodimeric ABC transporter, is required for assembly of periplasmic cytochrome c and of cytochrome bd in Escherichia coli“. FEMS microbiology letters. 117 (2): 217–223. ISSN 0378-1097. PMID 8181727.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 17,3 17,4 17,5 17,6 17,7 Pohl, Antje; Devaux, Philippe F.; Herrmann, Andreas (21 март 2005). „Function of prokaryotic and eukaryotic ABC proteins in lipid transport“. Biochimica Et Biophysica Acta. 1733 (1): 29–52. doi:10.1016/j.bbalip.2004.12.007. ISSN 0006-3002. PMID 15749056.
  18. ↑ Randolph, G. J. (октомври 2001). „Dendritic cell migration to lymph nodes: cytokines, chemokines, and lipid mediators“. Seminars in Immunology. 13 (5): 267–274. doi:10.1006/smim.2001.0322. ISSN 1044-5323. PMID 11502161.
  19. ↑ Gedeon, C.; Behravan, J.; Koren, G.; Piquette-Miller, M. (ноември 2006). „Transport of glyburide by placental ABC transporters: implications in fetal drug exposure“. Placenta. 27 (11–12): 1096–1102. doi:10.1016/j.placenta.2005.11.012. ISSN 0143-4004. PMID 16460798.
  20. ↑ Shuman, H. A. (25 мај 1982). „Active transport of maltose in Escherichia coli K12. Role of the periplasmic maltose-binding protein and evidence for a substrate recognition site in the cytoplasmic membrane“. The Journal of Biological Chemistry. 257 (10): 5455–5461. ISSN 0021-9258. PMID 7040366.
  21. ↑ 21,00 21,01 21,02 21,03 21,04 21,05 21,06 21,07 21,08 21,09 21,10 21,11 21,12 21,13 21,14 21,15 Rees, Douglas C.; Johnson, Eric; Lewinson, Oded (март 2009). „ABC transporters: the power to change“. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 10 (3): 218–227. doi:10.1038/nrm2646. ISSN 1471-0080. PMC 2830722. PMID 19234479.
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Locher, Kaspar P.; Lee, Allen T.; Rees, Douglas C. (10 мај 2002). „The E. coli BtuCD structure: a framework for ABC transporter architecture and mechanism“. Science (New York, N.Y.). 296 (5570): 1091–1098. doi:10.1126/science.1071142. ISSN 1095-9203. PMID 12004122.
  23. ↑ Hvorup, Rikki N.; Goetz, Birke A.; Niederer, Martina; Hollenstein, Kaspar; Perozo, Eduardo; Locher, Kaspar P. (7 септември 2007). „Asymmetry in the structure of the ABC transporter-binding protein complex BtuCD-BtuF“. Science (New York, N.Y.). 317 (5843): 1387–1390. doi:10.1126/science.1145950. ISSN 1095-9203. PMID 17673622.
  24. ↑ 24,0 24,1 24,2 Dawson, Roger J. P.; Locher, Kaspar P. (14 септември 2006). „Structure of a bacterial multidrug ABC transporter“. Nature. 443 (7108): 180–185. doi:10.1038/nature05155. ISSN 1476-4687. PMID 16943773.
  25. ↑ 25,0 25,1 Hollenstein, Kaspar; Frei, Dominik C.; Locher, Kaspar P. (8 март 2007). „Structure of an ABC transporter in complex with its binding protein“. Nature. 446 (7132): 213–216. doi:10.1038/nature05626. ISSN 1476-4687. PMID 17322901.
  26. ↑ 26,0 26,1 Oldham, Michael L.; Khare, Dheeraj; Quiocho, Florante A.; Davidson, Amy L.; Chen, Jue (22 ноември 2007). „Crystal structure of a catalytic intermediate of the maltose transporter“. Nature. 450 (7169): 515–521. doi:10.1038/nature06264. ISSN 1476-4687. PMID 18033289.
  27. ↑ Kadaba, Neena S.; Kaiser, Jens T.; Johnson, Eric; Lee, Allen; Rees, Douglas C. (11 јули 2008). „The high-affinity E. coli methionine ABC transporter: structure and allosteric regulation“. Science (New York, N.Y.). 321 (5886): 250–253. doi:10.1126/science.1157987. ISSN 1095-9203. PMC 2527972. PMID 18621668.
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 Pinkett, H. W.; Lee, A. T.; Lum, P.; Locher, K. P.; Rees, D. C. (19 јануари 2007). „An inward-facing conformation of a putative metal-chelate-type ABC transporter“. Science (New York, N.Y.). 315 (5810): 373–377. doi:10.1126/science.1133488. ISSN 1095-9203. PMID 17158291.
  29. ↑ 29,0 29,1 Moody, Jonathan E.; Millen, Linda; Binns, Derk; Hunt, John F.; Thomas, Philip J. (14 јуни 2002). „Cooperative, ATP-dependent association of the nucleotide binding cassettes during the catalytic cycle of ATP-binding cassette transporters“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (24): 21111–21114. doi:10.1074/jbc.C200228200. ISSN 0021-9258. PMC 3516282. PMID 11964392.
  30. ↑ Hung, L. W.; Wang, I. X.; Nikaido, K.; Liu, P. Q.; Ames, G. F.; Kim, S. H. (17 декември 1998). „Crystal structure of the ATP-binding subunit of an ABC transporter“. Nature. 396 (6712): 703–707. doi:10.1038/25393. ISSN 0028-0836. PMID 9872322.
  31. ↑ 31,0 31,1 31,2 Verdon, Grégory; Albers, Sonja V.; Dijkstra, Bauke W.; Driessen, Arnold J. M.; Thunnissen, Andy Mark W. H. (4 јули 2003). „Crystal structures of the ATPase subunit of the glucose ABC transporter from Sulfolobus solfataricus: nucleotide-free and nucleotide-bound conformations“. Journal of Molecular Biology. 330 (2): 343–358. ISSN 0022-2836. PMID 12823973.
  32. ↑ 32,0 32,1 Karpowich, N.; Martsinkevich, O.; Millen, L.; Yuan, Y. R.; Dai, P. L.; MacVey, K.; Thomas, P. J.; Hunt, J. F. (3 јули 2001). „Crystal structures of the MJ1267 ATP binding cassette reveal an induced-fit effect at the ATPase active site of an ABC transporter“. Structure (London, England: 1993). 9 (7): 571–586. ISSN 0969-2126. PMID 11470432.
  33. ↑ 33,0 33,1 33,2 33,3 Chen, Jue; Lu, Gang; Lin, Jeffrey; Davidson, Amy L.; Quiocho, Florante A. (септември 2003). „A tweezers-like motion of the ATP-binding cassette dimer in an ABC transport cycle“. Molecular Cell. 12 (3): 651–661. ISSN 1097-2765. PMID 14527411.
  34. ↑ 34,0 34,1 34,2 Diederichs, K.; Diez, J.; Greller, G.; Müller, C.; Breed, J.; Schnell, C.; Vonrhein, C.; Boos, W.; Welte, W. (15 ноември 2000). „Crystal structure of MalK, the ATPase subunit of the trehalose/maltose ABC transporter of the archaeon Thermococcus litoralis“. The EMBO journal. 19 (22): 5951–5961. doi:10.1093/emboj/19.22.5951. ISSN 0261-4189. PMID 11080142.
  35. ↑ 35,0 35,1 Gaudet, R.; Wiley, D. C. (3 септември 2001). „Structure of the ABC ATPase domain of human TAP1, the transporter associated with antigen processing“. The EMBO journal. 20 (17): 4964–4972. doi:10.1093/emboj/20.17.4964. ISSN 0261-4189. PMID 11532960.
  36. ↑ Schmitt, Lutz; Benabdelhak, Houssain; Blight, Mark A.; Holland, I. Barry; Stubbs, Milton T. (4 јули 2003). „Crystal structure of the nucleotide-binding domain of the ABC-transporter haemolysin B: identification of a variable region within ABC helical domains“. Journal of Molecular Biology. 330 (2): 333–342. ISSN 0022-2836. PMID 12823972.
  37. ↑ 37,0 37,1 Yuan, Y. R.; Blecker, S.; Martsinkevich, O.; Millen, L.; Thomas, P. J.; Hunt, J. F. (24 август 2001). „The crystal structure of the MJ0796 ATP-binding cassette. Implications for the structural consequences of ATP hydrolysis in the active site of an ABC transporter“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (34): 32313–32321. doi:10.1074/jbc.M100758200. ISSN 0021-9258. PMID 11402022.
  38. ↑ 38,0 38,1 38,2 38,3 38,4 38,5 Smith, Paul C.; Karpowich, Nathan; Millen, Linda; Moody, Jonathan E.; Rosen, Jane; Thomas, Philip J.; Hunt, John F. (јули 2002). „ATP binding to the motor domain from an ABC transporter drives formation of a nucleotide sandwich dimer“. Molecular Cell. 10 (1): 139–149. ISSN 1097-2765. PMC 3516284. PMID 12150914.
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 39,3 39,4 Ward, Andrew; Reyes, Christopher L.; Yu, Jodie; Roth, Christopher B.; Chang, Geoffrey (27 ноември 2007). „Flexibility in the ABC transporter MsbA: Alternating access with a twist“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (48): 19005–19010. doi:10.1073/pnas.0709388104. ISSN 1091-6490. PMC 2141898. PMID 18024585.
  40. ↑ 40,0 40,1 Hopfner, K. P.; Karcher, A.; Shin, D. S.; Craig, L.; Arthur, L. M.; Carney, J. P.; Tainer, J. A. (23 јуни 2000). „Structural biology of Rad50 ATPase: ATP-driven conformational control in DNA double-strand break repair and the ABC-ATPase superfamily“. Cell. 101 (7): 789–800. ISSN 0092-8674. PMID 10892749.
  41. ↑ Fetsch, Erin E.; Davidson, Amy L. (23 јули 2002). „Vanadate-catalyzed photocleavage of the signature motif of an ATP-binding cassette (ABC) transporter“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (15): 9685–9690. doi:10.1073/pnas.152204499. ISSN 0027-8424. PMID 12093921.
  42. ↑ 42,0 42,1 42,2 42,3 Reyes, Christopher L.; Ward, Andrew; Yu, Jodie; Chang, Geoffrey (13 февруари 2006). „The structures of MsbA: Insight into ABC transporter-mediated multidrug efflux“. FEBS letters. 580 (4): 1042–1048. doi:10.1016/j.febslet.2005.11.033. ISSN 0014-5793. PMID 16337944.
  43. ↑ Ambudkar, Suresh V.; Kim, In-Wha; Xia, Di; Sauna, Zuben E. (13 февруари 2006). „The A-loop, a novel conserved aromatic acid subdomain upstream of the Walker A motif in ABC transporters, is critical for ATP binding“. FEBS letters. 580 (4): 1049–1055. doi:10.1016/j.febslet.2005.12.051. ISSN 0014-5793. PMID 16412422.
  44. ↑ 44,0 44,1 Geourjon, C.; Orelle, C.; Steinfels, E.; Blanchet, C.; Deléage, G.; Di Pietro, A.; Jault, J. M. (септември 2001). „A common mechanism for ATP hydrolysis in ABC transporter and helicase superfamilies“. Trends in Biochemical Sciences. 26 (9): 539–544. ISSN 0968-0004. PMID 11551790.
  45. ↑ Ye, Jiqing; Osborne, Andrew R.; Groll, Michael; Rapoport, Tom A. (4 ноември 2004). „RecA-like motor ATPases--lessons from structures“. Biochimica Et Biophysica Acta. 1659 (1): 1–18. doi:10.1016/j.bbabio.2004.06.003. ISSN 0006-3002. PMID 15511523.
  46. ↑ 46,0 46,1 Zaitseva, Jelena; Jenewein, Stefan; Jumpertz, Thorsten; Holland, I. Barry; Schmitt, Lutz (1 јуни 2005). „H662 is the linchpin of ATP hydrolysis in the nucleotide-binding domain of the ABC transporter HlyB“. The EMBO journal. 24 (11): 1901–1910. doi:10.1038/sj.emboj.7600657. ISSN 0261-4189. PMC 1142601. PMID 15889153.
  47. ↑ Maegley, K. A.; Admiraal, S. J.; Herschlag, D. (6 август 1996). „Ras-catalyzed hydrolysis of GTP: a new perspective from model studies“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (16): 8160–8166. ISSN 0027-8424. PMID 8710841.
  48. ↑ Matte, A.; Tari, L. W.; Delbaere, L. T. (15 април 1998). „How do kinases transfer phosphoryl groups?“. Structure (London, England: 1993). 6 (4): 413–419. ISSN 0969-2126. PMID 9562560.
  49. ↑ 49,0 49,1 Hollenstein, Kaspar; Dawson, Roger J. P.; Locher, Kaspar P. (август 2007). „Structure and mechanism of ABC transporter proteins“. Current Opinion in Structural Biology. 17 (4): 412–418. doi:10.1016/j.sbi.2007.07.003. ISSN 0959-440X. PMID 17723295.
  50. ↑ 50,0 50,1 50,2 50,3 50,4 50,5 50,6 Higgins, Christopher F.; Linton, Kenneth J. (октомври 2004). „The ATP switch model for ABC transporters“. Nature Structural & Molecular Biology. 11 (10): 918–926. doi:10.1038/nsmb836. ISSN 1545-9993. PMID 15452563.
  51. ↑ Locher, Kaspar P. (август 2004). „Structure and mechanism of ABC transporters“. Current Opinion in Structural Biology. 14 (4): 426–431. doi:10.1016/j.sbi.2004.06.005. ISSN 0959-440X. PMID 15313236.
  52. ↑ 52,0 52,1 52,2 52,3 52,4 52,5 52,6 Oldham, Michael L.; Davidson, Amy L.; Chen, Jue (декември 2008). „Structural insights into ABC transporter mechanism“. Current Opinion in Structural Biology. 18 (6): 726–733. doi:10.1016/j.sbi.2008.09.007. ISSN 1879-033X. PMC 2643341. PMID 18948194.
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 Chang, Geoffrey (27 ноември 2003). „Multidrug resistance ABC transporters“. FEBS letters. 555 (1): 102–105. ISSN 0014-5793. PMID 14630327.
  54. ↑ Senior, A. E.; al-Shawi, M. K.; Urbatsch, I. L. (27 декември 1995). „The catalytic cycle of P-glycoprotein“. FEBS letters. 377 (3): 285–289. doi:10.1016/0014-5793(95)01345-8. ISSN 0014-5793. PMID 8549739.
  55. ↑ Martin, C.; Higgins, C. F.; Callaghan, R. (25 декември 2001). „The vinblastine binding site adopts high- and low-affinity conformations during a transport cycle of P-glycoprotein“. Biochemistry. 40 (51): 15733–15742. ISSN 0006-2960. PMID 11747450.
  56. ↑ Manciu, Liliana; Chang, Xiu-Bao; Buyse, Frédéric; Hou, Yue-Xian; Gustot, Adelin; Riordan, John R.; Ruysschaert, Jean Marie (31 јануари 2003). „Intermediate structural states involved in MRP1-mediated drug transport. Role of glutathione“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (5): 3347–3356. doi:10.1074/jbc.M207963200. ISSN 0021-9258. PMID 12424247.
  57. ↑ Kreimer, D. I.; Chai, K. P.; Ferro-Luzzi Ames, G. (21 ноември 2000). „Nonequivalence of the nucleotide-binding subunits of an ABC transporter, the histidine permease, and conformational changes in the membrane complex“. Biochemistry. 39 (46): 14183–14195. ISSN 0006-2960. PMID 11087367.
  58. ↑ Vigano, C.; Margolles, A.; van Veen, H. W.; Konings, W. N.; Ruysschaert, J. M. (14 април 2000). „Secondary and tertiary structure changes of reconstituted LmrA induced by nucleotide binding or hydrolysis. A fourier transform attenuated total reflection infrared spectroscopy and tryptophan fluorescence quenching analysis“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (15): 10962–10967. ISSN 0021-9258. PMID 10753896.
  59. ↑ Sonveaux, N.; Vigano, C.; Shapiro, A. B.; Ling, V.; Ruysschaert, J. M. (18 јуни 1999). „Ligand-mediated tertiary structure changes of reconstituted P-glycoprotein. A tryptophan fluorescence quenching analysis“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (25): 17649–17654. ISSN 0021-9258. PMID 10364203.
  60. ↑ Rosenberg, M. F.; Velarde, G.; Ford, R. C.; Martin, C.; Berridge, G.; Kerr, I. D.; Callaghan, R.; Schmidlin, A.; Wooding, C. (15 октомври 2001). „Repacking of the transmembrane domains of P-glycoprotein during the transport ATPase cycle“. The EMBO journal. 20 (20): 5615–5625. doi:10.1093/emboj/20.20.5615. ISSN 0261-4189. PMID 11598005.
  61. ↑ McMurry, L.; Petrucci, R. E.; Levy, S. B. (јули 1980). „Active efflux of tetracycline encoded by four genetically different tetracycline resistance determinants in Escherichia coli“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 77 (7): 3974–3977. ISSN 0027-8424. PMID 7001450.
  62. ↑ Rea, Philip A. (2007). „Plant ATP-binding cassette transporters“. Annual Review of Plant Biology. 58: 347–375. doi:10.1146/annurev.arplant.57.032905.105406. ISSN 1543-5008. PMID 17263663.
  63. ↑ Bailly, Aurélien; Yang, Haibing; Martinoia, Enrico; Geisler, Markus; Murphy, Angus S. (2011). „Plant Lessons: Exploring ABCB Functionality Through Structural Modeling“. Frontiers in Plant Science. 2: 108. doi:10.3389/fpls.2011.00108. ISSN 1664-462X. PMC 3355715. PMID 22639627.
  64. ↑ Geisler, Markus; Murphy, Angus S. (13 февруари 2006). „The ABC of auxin transport: the role of p-glycoproteins in plant development“. FEBS letters. 580 (4): 1094–1102. doi:10.1016/j.febslet.2005.11.054. ISSN 0014-5793. PMID 16359667.
  65. ↑ 65,0 65,1 65,2 Yang, Haibing; Murphy, Angus S. (јули 2009). „Functional expression and characterization of Arabidopsis ABCB, AUX 1 and PIN auxin transporters in Schizosaccharomyces pombe“. The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology. 59 (1): 179–191. doi:10.1111/j.1365-313X.2009.03856.x. ISSN 1365-313X. PMID 19309458.
  66. ↑ Blakeslee, Joshua J.; Peer, Wendy A.; Murphy, Angus S. (октомври 2005). „Auxin transport“. Current Opinion in Plant Biology. 8 (5): 494–500. doi:10.1016/j.pbi.2005.07.014. ISSN 1369-5266. PMID 16054428.
  67. ↑ Kretzschmar, Tobias; Burla, Bo; Lee, Youngsook; Martinoia, Enrico; Nagy, Réka (7 септември 2011). „Functions of ABC transporters in plants“. Essays in Biochemistry. 50 (1): 145–160. doi:10.1042/bse0500145. ISSN 1744-1358. PMID 21967056.
  68. ↑ Kubeš, Martin; Yang, Haibing; Richter, Gregory L.; Cheng, Yan; Młodzińska, Ewa; Wang, Xia; Blakeslee, Joshua J.; Carraro, Nicola; Petrášek, Jan (февруари 2012). „The Arabidopsis concentration-dependent influx/efflux transporter ABCB4 regulates cellular auxin levels in the root epidermis“. The Plant Journal: For Cell and Molecular Biology. 69 (4): 640–654. doi:10.1111/j.1365-313X.2011.04818.x. ISSN 1365-313X. PMID 21992190.
  69. ↑ Dawson, Roger J. P.; Locher, Kaspar P. (6 март 2007). „Structure of the multidrug ABC transporter Sav1866 from Staphylococcus aureus in complex with AMP-PNP“. FEBS letters. 581 (5): 935–938. doi:10.1016/j.febslet.2007.01.073. ISSN 0014-5793. PMID 17303126.
  70. ↑ Velamakanni, Saroj; Yao, Yao; Gutmann, Daniel A. P.; van Veen, Hendrik W. (2 септември 2008). „Multidrug transport by the ABC transporter Sav1866 from Staphylococcus aureus“. Biochemistry. 47 (35): 9300–9308. doi:10.1021/bi8006737. ISSN 1520-4995. PMID 18690712.
  71. ↑ Reuter, Galya; Janvilisri, Tavan; Venter, Henrietta; Shahi, Sanjay; Balakrishnan, Lekshmy; van Veen, Hendrik W. (12 септември 2003). „The ATP binding cassette multidrug transporter LmrA and lipid transporter MsbA have overlapping substrate specificities“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (37): 35193–35198. doi:10.1074/jbc.M306226200. ISSN 0021-9258. PMID 12842882.
  72. ↑ Raetz, Christian R. H.; Reynolds, C. Michael; Trent, M. Stephen; Bishop, Russell E. (2007). „Lipid A modification systems in gram-negative bacteria“. Annual Review of Biochemistry. 76: 295–329. doi:10.1146/annurev.biochem.76.010307.145803. ISSN 0066-4154. PMC 2569861. PMID 17362200.
  73. ↑ 73,0 73,1 73,2 73,3 Chang, Geoffrey; Roth, Christopher B.; Reyes, Christopher L.; Pornillos, Owen; Chen, Yen-Ju; Chen, Andy P. (22 декември 2006). „Retraction“. Science (New York, N.Y.). 314 (5807): 1875. doi:10.1126/science.314.5807.1875b. ISSN 1095-9203. PMID 17185584.
  74. ↑ Buchaklian, Adam H.; Funk, Andrea L.; Klug, Candice S. (6 јули 2004). „Resting state conformation of the MsbA homodimer as studied by site-directed spin labeling“. Biochemistry. 43 (26): 8600–8606. doi:10.1021/bi0497751. ISSN 0006-2960. PMID 15222771.
  75. ↑ 75,0 75,1 75,2 Dong, Jinhui; Yang, Guangyong; McHaourab, Hassane S. (13 мај 2005). „Structural basis of energy transduction in the transport cycle of MsbA“. Science (New York, N.Y.). 308 (5724): 1023–1028. doi:10.1126/science.1106592. ISSN 1095-9203. PMID 15890883.
  76. ↑ Borbat, Peter P.; Surendhran, Kavitha; Bortolus, Marco; Zou, Ping; Freed, Jack H.; Mchaourab, Hassane S. (октомври 2007). „Conformational motion of the ABC transporter MsbA induced by ATP hydrolysis“. PLoS biology. 5 (10): e271. doi:10.1371/journal.pbio.0050271. ISSN 1545-7885. PMC 2001213. PMID 17927448.
  77. ↑ Zhang, Ge; Baidin, Vadim; Pahil, Karanbir S.; Moison, Eileen; Tomasek, David; Ramadoss, Nitya S.; Chatterjee, Arnab K.; McNamara, Case W.; Young, Travis S. (26 јуни 2018). „Cell-based screen for discovering lipopolysaccharide biogenesis inhibitors“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (26): 6834–6839. doi:10.1073/pnas.1804670115. ISSN 1091-6490. PMC 6042065. PMID 29735709.
  78. ↑ Ho, Hoangdung; Miu, Anh; Alexander, Mary Kate; Garcia, Natalie K.; Oh, Angela; Zilberleyb, Inna; Reichelt, Mike; Austin, Cary D.; Tam, Christine (мај 2018). „Structural basis for dual-mode inhibition of the ABC transporter MsbA“. Nature. 557 (7704): 196–201. doi:10.1038/s41586-018-0083-5. ISSN 1476-4687. PMID 29720648.
  79. ↑ Gutmann, Daniel A. P.; Ward, Andrew; Urbatsch, Ina L.; Chang, Geoffrey; van Veen, Hendrik W. (јануари 2010). „Understanding polyspecificity of multidrug ABC transporters: closing in on the gaps in ABCB1“. Trends in Biochemical Sciences. 35 (1): 36–42. doi:10.1016/j.tibs.2009.07.009. ISSN 0968-0004. PMC 4608440. PMID 19819701.
  80. ↑ Leonard, Gregory D.; Fojo, Tito; Bates, Susan E. (2003). „The role of ABC transporters in clinical practice“. The Oncologist. 8 (5): 411–424. ISSN 1083-7159. PMID 14530494.
  81. ↑ Lage, L (2009). "ABC Transporters as Target for RNA Interference-mediated Reversal of Multidrug Resistance". ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic. ISBN 978-1-904455-49-3.
  82. ↑ Annaert, P. P.; Turncliff, R. Z.; Booth, C. L.; Thakker, D. R.; Brouwer, K. L. (октомври 2001). „P-glycoprotein-mediated in vitro biliary excretion in sandwich-cultured rat hepatocytes“. Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. 29 (10): 1277–1283. ISSN 0090-9556. PMID 11560870.
  83. ↑ 83,0 83,1 Annaert, Pieter P.; Brouwer, Kim L. R. (март 2005). „Assessment of drug interactions in hepatobiliary transport using rhodamine 123 in sandwich-cultured rat hepatocytes“. Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. 33 (3): 388–394. doi:10.1124/dmd.104.001669. ISSN 0090-9556. PMID 15608134.
  84. ↑ Pär, Matsson (2007). „ATP-Binding Cassette Efflux Transporters and Passive Membrane Permeability in Drug Absorption and Disposition“. DIVA.
  85. ↑ Glavinas, Hristos; Krajcsi, Péter; Cserepes, Judit; Sarkadi, Balázs (јануари 2004). „The role of ABC transporters in drug resistance, metabolism and toxicity“. Current Drug Delivery. 1 (1): 27–42. ISSN 1567-2018. PMID 16305368.
  86. ↑ Glavinas, Hristos; Méhn, Dóra; Jani, Márton; Oosterhuis, Berend; Herédi-Szabó, Krisztina; Krajcsi, Péter (јуни 2008). „Utilization of membrane vesicle preparations to study drug-ABC transporter interactions“. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 4 (6): 721–732. doi:10.1517/17425255.04.6.721. ISSN 1742-5255. PMID 18611113.
  87. ↑ Nikaido, H.; Hall, J. A. (1998). „Overview of bacterial ABC transporters“. Methods in Enzymology. 292: 3–20. ISSN 0076-6879. PMID 9711542.
  88. ↑ Horio, M.; Gottesman, M. M.; Pastan, I. (мај 1988). „ATP-dependent transport of vinblastine in vesicles from human multidrug-resistant cells“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 85 (10): 3580–3584. ISSN 0027-8424. PMID 3368466.
  89. ↑ 89,0 89,1 Chen, Zhe-Sheng; Tiwari, Amit K. (септември 2011). „Multidrug resistance proteins (MRPs/ABCCs) in cancer chemotherapy and genetic diseases“. The FEBS journal. 278 (18): 3226–3245. doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08235.x. ISSN 1742-4658. PMC 3168698. PMID 21740521.
  90. ↑ Saier, M. H. (јуни 2000). „A functional-phylogenetic classification system for transmembrane solute transporters“. Microbiology and molecular biology reviews: MMBR. 64 (2): 354–411. ISSN 1092-2172. PMID 10839820.

Користена литература

уреди

Надворешни врски

уреди


  Статијата „ABC-транспортер“ е избрана статија. Ве повикуваме и Вас да напишете и предложите избрана статија (останати избрани статии).
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=ABC-транспортер&oldid=5250109“