Википедија

Човечка соматска варијација

Човечки соматски варијации ― соматски мутации (мутации кои се јавуваат во соматските клетки) и во раните фази на развој и кај возрасните клетки. Овие варијации може да доведат или до патогени фенотипови или не, дури и ако нивната функција во здрави услови сè уште не е целосно јасна.[1]

Поимот мозаик (од средновековнолатинскиот збор musaicum, што значи „дело на музите“)[2] е користен уште од антиката за да се однесува на уметничко споено дело од украсни камења, стакло, скапоцени камења или друг скапоцен материјал. На далечина, збирната слика се појавува како на слика; само со блиска проверка поединечните компоненти стануваат препознатливи.[2] Во биолошките системи, мозаицизмот подразбира присуство на повеќе од една генетски различни клеточни линии во еден организам. Појавата на овој феномен не само што може да резултира со големи фенотипски промени туку и да открие израз на инаку смртоносни генетски мутации.[3]

Генетските мутации вклучени во мозаицизмот може да бидат должни на ендогени фактори, како што се транспозоните и плоидните промени, или егзогени фактори, како што се ултравиолетовото зрачење и никотинот.[4]

Соматски мозаицизам во здрави човечки ткива

уреди

Соматскиот мозаицизам се јавува како резултат на соматски мутации: геномски (или дури и митохондриски) промени со различни големини кои се движат од еден нуклеотид на добивање или губење хромозом во соматските клетки. Овие промени во соматските клетки започнуваат во рана фаза (предимплантација или зачнување) и продолжуваат во текот на стареењето, што доведува до фенотипска хетерогеност во клетките, што може да доведе до развој на болести како што е ракот.[4] Новите техники засновани на низа за преглед на варијанти на бројот на копии низ целиот геном и губење на хетерозиготноста во единечни клетки покажале дека хромозомските анеуплоиди, еднородителни дисомии, сегментни бришења, дупликации и засилувања често се случуваат за време на ембриогенезата.[5] Сепак, не сите соматски мутации се пропагираат на возрасен поединец, поради феноменот на клеточна конкуренција.[6]

Генетските промени кои вклучуваат добивање или губење цели хромозоми, кое претежно се случува во фазата на анафаза на клеточната делба. Но, овие се невообичаени во соматските клетки, бидејќи тие обично се избирани поради нивните штетни последици.[7] Соматските варијации за време на зародочен развој можат да бидат претставени со монозиготни близнаци бидејќи тие носат различни профили на бројот на копии и епигенетски знаци кои продолжуваат да се зголемуваат со возраста.[8]

Раните истражувања за соматските мутации во стареењето покажале дека бришењата, инверзијата и транслокациите на генетскиот материјал се вообичаени кај застарените глувци и застарените геноми имаат тежнеење да содржат видливи хромозомски промени, митотична рекомбинација, бришења на цели гени, интрагени бришења и точкести мутации. Други фактори вклучуваат губење на метилација, зголемување на хетерогеноста на генското изразување во корелација со геномски абнормалности,[4] и скратување на теломерите.[9] Неизвесно е дали поправката на ДНК заснована на транскрипција учествува во одржувањето на соматските мутации во ткивата што стареат.[4]

Во некои клетки, соматски стекнатите промени може да бидат вратени назад во алели од див тип со повратен мозаицизам. Ова може да се должи на ендогени механизми како што се хомолошка рекомбинација, замена на кодон, сузбивачки мутации на второто место, лизгање на ДНК и транспозони.[10]

Соматски мутации поврзани со рак во нормалните ткива

уреди

Доаѓањето на технологиите за масивно напоредно секвенционирање ја зголемило резолуцијата за откривање на мутации и довело до откритие дека постарите поединци не само што насобираат хромозомски промени, туку и изобилство мутации во гените кои предизвикуваат рак.[11]

Насобирањето на хромозомските промени поврзано со возраста е документирано со различни цитогенетски пристапи, од сликање на хромозом до низи на единечен нуклеотиден полиморфизам.[12]

Бројни студии покажале дека клонските групи на население може да доведат до губење на здравјето на организмот преку функционален пад на ткивото и/или промовирање на постапките на болеста, како што е ракот. Ова е причината зошто аберантното клонско ширење како резултат на мутации поврзани со ракот е честа појава во неракородното ткиво и се насобира со возраста. Ова е универзално кај повеќето организми и влијае на повеќе ткива.[11]

Во хематопоетскиот оддел, мутациите вклучуваат и големи структурни хромозомски промени и точкести мутации кои влијаат на гените поврзани со ракот. Се чини дека некои транслокации се случуваат многу рано во животот. Честотата на овие настани е мала кај луѓе помлади од 50 години (<0,5%), но оваа честотата брзо се зголемува на 2% до 3% од поединците во нивните 70-ти и 80-ти години. Овој феномен била наречен клонска хематопоеза. Голем број фактори на животната средина, како што се пушењето, вирусните инфекции и изложеноста на пестициди, може да придонесат не само преку индукција на мутација, туку и со модулација на клонското ширење.[13]

Инаку, откривањето на соматски варијанти во нормалните цврсти ткива, историски било покажано тешко. Главните причини се воглавно побавниот репликативен индекс, клонско рестриктивната ткивна архитектура, тешкотијата на пристап до ткивото и ниската честота на појава на мутации. Неодамна, анализата на соматските мутации во бенигните ткива во непосредна близина на туморите открила дека 80% од примероците имаат клонски мутации, со зголемена честота поврзана со постара возраст, пушење и истовремени мутации во гените за поправка на ДНК. Со доаѓањето на масивното напоредно секвенционирање, станало сè појасно дека соматските мутации се насобирани со стареењето во нормалното ткиво, дури и кај поединци кои се без рак.[11]

Ова наведувало дека клонските ширења поттикнати од гените за рак се речиси универзална особина на стареењето. Технологиите на масивното напоредно секвенционирање откриле дека клонските проширувања на мутациите поврзани со ракот се многу честа состојба во соматските ткива.[11]

Човечки соматски варијации во мозокот

уреди

Преку неколку неодамнешни студии, истакната е преваленца на соматски варијации, и во патолошки и во здрави нервни системи.[14][15]

Соматската анеуплоидија како што се варијации на еден нуклеотид и варијации на бројот на копии се особено забележани и поврзани со мозочни дисфункции кога се јавуваат во пренаталниот развој на мозокот; во секој случај, тие соматски анеуплоиди се забележани со стапки од 1,3-40%, потенцијално зголемувајќи се со возраста и поради оваа причина тие се предложени како механизам за создавање на нормална генетска разновидност меѓу невроните.[16]

Потврдата на таа хипотеза е добиена преку студии за едноклеточно секвенционирање, кои овозможуваат директна проценка на единечни невронски геноми, така што е можна систематска карактеризација на соматските анеуплоиди и субхромозомски варијации на еден нуклеотид на овие клетки. Користејќи послесмртен мозок на здрави и болни луѓе, било можно да биде проучено како варијациите на еден нуклеотид се менуваат меѓу овие две групи. Било покажано дека соматските анеуплоиди кај здрави мозоци се доста ретки, но соматските варијации на еден нуклеотид наместо тоа не се.[17]

Овие студии, исто така, покажале дека клонските варијации на еден нуклеотид постојат и кај патолошки и кај здрави мозоци. Ова значи дека некои варијации на еден нуклеотид може да се појават во раниот развој без да предизвикаат болести, иако, во споредба со варијациите на еден нуклеотид што се појавуваат во други видови клетки, како што се лимфобластите, оние на мозокот се почесто приватни. Овој доказ може да биде даден со фактот дека, додека лимфобластите можат да создаваат клонски варијации на еден нуклеотид за долг период додека продолжуваат да се размножуваат, возрасните неврони повеќе не се реплицираат, така што клонските варијации на еден нуклеотид што ги носат мора да се создадени во рана развојна фаза.[17]

Податоците го истакнале тежнеењето кај невроните за загуба, наместо за добивање копии во споредба со лимфобластите. Овие разлики може да наведуваат дека молекуларните механизми на варијации на еден нуклеотид кои произлегуваат од тоа што два вида клетки се сосема различни.[17]

Мозаицизам поврзан со L1 во мозочните клетки

уреди

Ретротранспозитонот LINE-1 (долго прошаран елемент 1, L1) е транспозон што ја колонизирал зародишната линија на цицачот. Ретротранспозиција на L1 може да биде сторена и во соматските клетки кои предизвикуваат мозаицизам и кај рак. Ретротранспозиција е постапка на копирање и залепување во кој шаблонот на РНК е ретротранскрибирана во ДНК и се интегрира по случаен избор во геномот. Кај луѓето има околу 500.000 копии од L1 и зафаќаат 17% од геномот. Нејзината информациска РНК шифрира за две белковини; еден од нив особено има активност на обратна транскриптаза и ендонуклеаза што овозможува ретротранспозиција во cis. Како и да е, најголемиот дел од овие копии се претворани во неподвижни со мутации или 5' скратување, оставајќи само околу 80-100 мобилни L1 по човечки геном и само околу 10 се сметани за топли L1, така што можат ефикасно да бидат мобилизирани.[18]

L1 се пренесуван користејќи механизам наречен обратна транскрипција на главна цел, и може да вметне мотив на L1 ендонуклеаза, дупликации на целните места и поли-А опашка со пожелност кон цис.[19]

Во минатото било забележано дека постои мобилизација на L1 кај нервните зачетници за време на неврогенезата на фетусот и на возрасните, што наведува дека мозокот може да биде жариште на L1 мозаицизмот. Покрај тоа, некои студии наведуваат дека, исто така, неврони кои не се делат можат да поддржат мобилизација на L1. Ова е потврдено со едноклеточни геномски студии.[18]

Опитите за секвенционирање со спарени краеви на една клетка открија дека СЛАВ се присутни и во невроните и во глиите на хипокампусот и фронталниот кортекс . Секоја нервна клетка има слична веројатност да содржи варијација, што наведува дека соматските варијации се случаен феномен кој не е насочен на одредена група клетки. Појавата на варијацијата во мозокот е проценувана дека е од 0,58-1 варијации по клетка и вклучува 44-63% од мозочните клетки.[се бара извор]

Бидејќи опитите покажале дека половина од анализираните варијации немаат удвојување на целното место, може да се појави друга врста варијанта поврзана со L1. Всушност, тие секвенци немаат ендонуклеазна активност, но сепак имаат ендонуклеазни мотиви за да можат да бидат ретротранспозонирани во транс.

Примена на проучувањето на соматскиот мозаицизам во мозокот може да биде следење на специфични мозочни клетки. Навистина, ако соматските вметнувања на L1 се појават во зачетна клетка, уникатната варијанта може да биде користена за следење на развојот, сместувањето и ширењето на зачетната клетка низ мозокот. Напротив, ако соматското внесување L1 се случи доцна во развојот, тоа ќе биде присутно само во една клетка или во мала група клетки. Затоа, следењето на соматските варијации може да биде корисно за да биде разбрано во која точка на развој тие се случиле. Потребни се понатамошни опити за да биде разбрана улогата на соматскиот мозаицизам во функцијата на мозокот, бидејќи мали групи клетки или дури и единечни клетки можат да влијаат на активноста на мрежата.[20]

Човечки соматски варијации и имунолошкиот систем

уреди

Човечките соматски мутации интензивно се експлоатирани од имунолошкиот систем за производство на антитела. Човечките соматски мутации, особено рекомбинацијата, се навистина причината зошто антителата можат да идентификуваат епитоп со таква висока специфичност и чувствителност.[21]

Антителата се кодирани од Б-клетките. Секое антитело е составено од два тешки синџири (IgH, кодирани од генот IGH) и два лесни синџири (IgL, кодирани од или ген IGL или IGK). Секој синџир потоа е составен од постојан регион (C) и променлив регион (V). Постојаниот регион (C) на тешкиот ланец е важен во сигнализацијата на насобран регион со точка на прекин и го одредува видот на имуноглобулинот (IgA, IgD, IgE, IgG или IgM). Променливиот регион (V) е одговорен за препознавање на целниот епитоп и е производ на постапките на рекомбинација во поврзаните локуси.[22]

По изложување на антиген, Б-клетките почнуваат да се развиваат. Геномот на Б-клетките е подложен на повторена обработка на рекомбинација на гените Ig додека не биде усовршено препознавањето на епитопот. Рекомбинацијата го вклучува прво локусот IGH, а потоа локусите IGL и IGK. Сите гени IGL, IGK и IGH се производ на постапката на рекомбинација на V(D)J. Оваа рекомбинација ги вклучува сегментите на променливата (V), разновидноста (D) и спојувањето (J). Сите три сегменти (V, D, J) се вклучени во образувањето на тешкиот синџир, додека само V и J производите на рекомбинација кодираат за лесниот синџир.[23]

Рекомбинацијата помеѓу овие региони овозможува образување на 1012–1018 потенцијални различни секвенци. Сепак, оваа бројка е преценета, бидејќи многу фактори придонесуваат за ограничување на разновидноста на репертоарот на Б-клетките, пред сè вистинскиот број на Б-клетки во организмот.[23]

Срцев мозаицизам

уреди

Во срцето е забележан соматски мозаицизам. Секвенционирањето навело мозаична варијација во белковинскиот конексин на јазот во спојување кај три пациенти од 15 може да придонесе за атријална фибрилација[24] иако последователните извештаи кај поголем број пациенти не нашле примери меѓу голем панел на гени.[25] Во Стенфорд, тим предводен од Јуан Ешли, покажал соматски мозаицизам во срцето на новороденче кој е јавуван со аритмија опасна по живот. Секвенционирање на геномот засновано на семејство, како и секвенционирање на ткивна РНК и техники на геномика на една клетка биле користени за да биде потврден наодот. Модел кој комбинира делумни и обични диференцијални равенки со влезови од хетерологни едноканални електрофизиолошки опити на генетската варијанта рекапитулира одредени аспекти на клиничкото претставување.[26]

Поврзано

уреди

Наводи

уреди
  1. ↑ Li, Chun; Williams, Scott M. (2013-12-01). „Human Somatic Variation: It's Not Just for Cancer Anymore“. Current Genetic Medicine Reports. 1 (4): 212–218. doi:10.1007/s40142-013-0029-z. ISSN 2167-4876.
  2. ↑ 2,0 2,1 „mosaic | Origin and meaning of mosaic by Online Etymology Dictionary“. etymonline.com. Посетено на 21 февруари 2024.
  3. ↑ Youssoufian, Hagop; Pyeritz, Reed E. (октомври 2002). „Mechanisms and consequences of somatic mosaicism in humans“. Nature Reviews Genetics. 3 (10): 748–758. doi:10.1038/nrg906. ISSN 1471-0064. PMID 12360233.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 De, Subhajyoti (2011-06-01). „Somatic mosaicism in healthy human tissues“. Trends in Genetics (англиски). 27 (6): 217–223. doi:10.1016/j.tig.2011.03.002. ISSN 0168-9525. PMID 21496937.
  5. ↑ Vanneste, Evelyne; Voet, Thierry; Le Caignec, Cédric; Ampe, Michèle; Konings, Peter; Melotte, Cindy; Debrock, Sophie; Amyere, Mustapha; Vikkula, Miikka (мај 2002). „Chromosome instability is common in human cleavage-stage embryos“ (PDF). Nature Medicine. 15 (5): 577–583. doi:10.1038/nm.1924. ISSN 1546-170X. PMID 19396175.
  6. ↑ Kalousek, D. K.; Dill, F. J. (1983-08-12). „Chromosomal mosaicism confined to the placenta in human conceptions“. Science. 221 (4611): 665–667. Bibcode:1983Sci...221..665K. doi:10.1126/science.6867735. ISSN 0036-8075. PMID 6867735.
  7. ↑ Leach, Natalia T.; Rehder, Catherine; Jensen, Keith; Holt, Shawn; Jackson-Cook, Colleen (2004-08-01). „Human chromosomes with shorter telomeres and large heterochromatin regions have a higher frequency of acquired somatic cell aneuploidy“. Mechanisms of Ageing and Development. 125 (8): 563–573. doi:10.1016/j.mad.2004.06.006. ISSN 0047-6374. PMID 15336914.
  8. ↑ Bruder, Carl E. G.; Piotrowski, Arkadiusz; Gijsbers, Antoinet A. C. J.; Andersson, Robin; Erickson, Stephen; Diaz de Ståhl, Teresita; Menzel, Uwe; Sandgren, Johanna; von Tell, Desiree (2008-03-03). „Phenotypically Concordant and Discordant Monozygotic Twins Display Different DNA Copy-Number-Variation Profiles“. The American Journal of Human Genetics. 82 (3): 763–771. doi:10.1016/j.ajhg.2007.12.011. ISSN 0002-9297. PMC 2427204. PMID 18304490.
  9. ↑ Halaschek-Wiener, Julius; Vulto, Irma; Fornika, Dan; Collins, Jennifer; Connors, Joseph M.; Le, Nhu D.; Lansdorp, Peter M.; Brooks-Wilson, Angela (2008-11-01). „Reduced telomere length variation in healthy oldest old“. Mechanisms of Ageing and Development. 129 (11): 638–641. doi:10.1016/j.mad.2008.07.004. ISSN 0047-6374. PMID 18765247.
  10. ↑ Ellis, N A; Lennon, D J; Proytcheva, M; Alhadeff, B; Henderson, E E; German, J (ноември 1995). „Somatic intragenic recombination within the mutated locus BLM can correct the high sister-chromatid exchange phenotype of Bloom syndrome cells“. American Journal of Human Genetics. 57 (5): 1019–1027. ISSN 0002-9297. PMC 1801389. PMID 7485150.
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 Risques, Rosa Ana; Kennedy, Scott R. (2018-01-04). „Aging and the rise of somatic cancer-associated mutations in normal tissues“. PLOS Genetics. 14 (1): e1007108. doi:10.1371/journal.pgen.1007108. ISSN 1553-7404. PMC 5754046. PMID 29300727.
  12. ↑ Jacobs, Kevin B; Yeager, Meredith; Zhou, Weiyin; Wacholder, Sholom; Wang, Zhaoming; Rodriguez-Santiago, Benjamin; Hutchinson, Amy; Deng, Xiang; Liu, Chenwei (јуни 2012). „Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer“. Nature Genetics. 44 (6): 651–658. doi:10.1038/ng.2270. ISSN 1061-4036. PMC 3372921. PMID 22561519.
  13. ↑ Machiela, Mitchell J.; Zhou, Weiyin; Yeager, Meredith; Jacobs, Kevin; Berndt, Sonja; Lan, Qing; Rothman, Nathaniel; Savage, Sharon; Taylor, Phil R. (2013-04-15). „Abstract 2542: Evidence for large somatic structural events detected as autosomal genetic mosaicism in GWAS data.“. Epidemiology. Cancer Research. 73. American Association for Cancer Research. стр. 2542. doi:10.1158/1538-7445.am2013-2542.
  14. ↑ Biesecker, Leslie G.; Spinner, Nancy B. (мај 2013). „A genomic view of mosaicism and human disease“. Nature Reviews Genetics. 14 (5): 307–320. doi:10.1038/nrg3424. ISSN 1471-0064. PMID 23594909.
  15. ↑ Poduri, Annapurna; Evrony, Gilad D.; Cai, Xuyu; Walsh, Christopher A. (2013-07-05). „Somatic Mutation, Genomic Variation, and Neurological Disease“. Science. 341 (6141): 1237758. doi:10.1126/science.1237758. ISSN 0036-8075. PMC 3909954. PMID 23828942.
  16. ↑ Bushman, Diane M.; Chun, Jerold (2013-04-01). „The genomically mosaic brain: Aneuploidy and more in neural diversity and disease“. Seminars in Cell & Developmental Biology. WASP/WAVE proteins: expanding members and functions & The role of ploidy variation on cellular adaptation. 24 (4): 357–369. doi:10.1016/j.semcdb.2013.02.003. ISSN 1084-9521. PMC 3637860. PMID 23466288.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Cai, Xuyu; Evrony, Gilad D.; Lehmann, Hillel S.; Elhosary, Princess C.; Mehta, Bhaven K.; Poduri, Annapurna; Walsh, Christopher A. (2014-09-11). „Single-Cell, Genome-wide Sequencing Identifies Clonal Somatic Copy-Number Variation in the Human Brain“. Cell Reports. 8 (5): 1280–1289. doi:10.1016/j.celrep.2014.07.043. ISSN 2211-1247. PMC 4272008. PMID 25159146.
  18. ↑ 18,0 18,1 Faulkner, Geoffrey J.; Garcia-Perez, Jose L. (ноември 2017). „L1 Mosaicism in Mammals: Extent, Effects, and Evolution“. Trends in Genetics. 33 (11): 802–816. doi:10.1016/j.tig.2017.07.004. ISSN 0168-9525. PMID 28797643.
  19. ↑ Luan, D. D.; Korman, M. H.; Jakubczak, J. L.; Eickbush, T. H. (1993-02-26). „Reverse transcription of R2Bm RNA is primed by a nick at the chromosomal target site: a mechanism for non-LTR retrotransposition“. Cell. 72 (4): 595–605. doi:10.1016/0092-8674(93)90078-5. ISSN 0092-8674. PMID 7679954.
  20. ↑ Aimone, J. B.; Deng, W.; Gage, F. H. (2010). „Adult neurogenesis: integrating theories and separating functions“. Trends in Cognitive Sciences. 14 (7): 325–337. doi:10.1016/j.tics.2010.04.003. PMC 2904863. PMID 20471301.
  21. ↑ Wardemann, Hedda; Busse, Christian E. (2017-07-01). „Novel Approaches to Analyze Immunoglobulin Repertoires“. Trends in Immunology. 38 (7): 471–482. doi:10.1016/j.it.2017.05.003. ISSN 1471-4906. PMID 28566130.
  22. ↑ Padlan, E. A. (февруари 1994). „Anatomy of the antibody molecule“. Molecular Immunology. 31 (3): 169–217. doi:10.1016/0161-5890(94)90001-9. ISSN 0161-5890. PMID 8114766.
  23. ↑ 23,0 23,1 Imkeller, Katharina; Wardemann, Hedda (2018). „Assessing human B cell repertoire diversity and convergence“. Immunological Reviews. 284 (1): 51–66. doi:10.1111/imr.12670. ISSN 1600-065X. PMID 29944762.
  24. ↑ Gollob, Michael H.; Jones, Douglas L.; Krahn, Andrew D.; Danis, Lynne; Gong, Xiang-Qun; Shao, Qing; Liu, Xiaoqin; Veinot, John P.; Tang, Anthony S.L. (22 јуни 2006). „Somatic Mutations in the Connexin 40 Gene ( GJA5 ) in Atrial Fibrillation“. New England Journal of Medicine. 354 (25): 2677–2688. doi:10.1056/NEJMoa052800. PMID 16790700.
  25. ↑ Roberts, Jason D.; Longoria, James; Poon, Annie; Gollob, Michael H.; Dewland, Thomas A.; Kwok, Pui-Yan; Olgin, Jeffrey E.; Deo, Rahul C.; Marcus, Gregory M. (февруари 2015). „Targeted Deep Sequencing Reveals No Definitive Evidence for Somatic Mosaicism in Atrial Fibrillation“. Circulation: Cardiovascular Genetics. 8 (1): 50–57. doi:10.1161/CIRCGENETICS.114.000650. PMC 4334693. PMID 25406240.
  26. ↑ Priest, James Rush; Gawad, Charles; Kahlig, Kristopher M.; Yu, Joseph K.; O’Hara, Thomas; Boyle, Patrick M.; Rajamani, Sridharan; Clark, Michael J.; Garcia, Sarah T. K. (11 октомври 2016). „Early somatic mosaicism is a rare cause of long-QT syndrome“. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (41): 11555–11560. doi:10.1073/pnas.1607187113. PMC 5068256. PMID 27681629.
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Човечка_соматска_варијација&oldid=5275865“