Ахондроплазија

Ахондроплазија (Achondroplasia) — генетско нарушување што резултира во низок раст. Кај овие состојби, рацете и нозете се кратки, додека торзото е обично со нормална должина. Погодените од оваа болест имаат просечна висина на возрасни од 131 сантиметар кај мажи и 123 сантиметри за жени. Другите одлики вклучуваат зголемена глава и видно чело. Ахондроплазија е болест која се наследува автозомно доминантно, се манифестира веднаш по раѓањето со џуџест раст. Мутацијата на четвртиот хромозом доведува до кратки коски на екстремитетите, додека коските на трупот се нормални, а черепот е зголемен со испакнато чело. Лицата се со нормална интелигенција и нормално траење на животниот век. Се манифестира веднаш по раѓањето. Инциденцата на оваа болест е еден на 15 000-40 000 новороденчиња. Според Националниот институт за истражување на човечки геноми (NHGRI), во повеќе од 80% од случаите, ахондроплазијата не e наследна генетска болест. Ова значи дека мутацијата одговорна за ахондроплазија е спонтана и се одвива, од непознати причини, во првите моменти на ембрионалниот развој. Според тоа, процентот на наследни случаи на ахондроплазија е околу 20%.

Ахондроплазија
Џејсон Акуна, глумец и изведувач на трикови со ахондроплазија.
Специјалност	Медицинска генетика
Симптоми	Кратки раце и нозе, зголемено и истакнато чело.
Причинители	Мутација во FGFR3 генот.
Дијагностички метод	Врз основа на симптоми, генетско тестирање ако е неизвесно.
Прогноза	10 години пократок животен век
Честота	1 во 27.500 луѓе

Ахондроплазијата се должи на мутација на генот рецептор 3 (FGFR3) на факторот на раст на фибробласт. Во околу 80% од случаите, ова се јавува како нова мутација за време на раниот развој. Во другите случаи, тоа е наследно од нечии родители на автосомно доминантен начин. Оние со два погодени гени обично не преживуваат. Дијагнозата обично се заснова на симптоми, но може да биде поддржана од генетско тестирање доколку е несигурно.

Третманите може да вклучуваат групи за поддршка и терапија со хормони за раст. Може да бидат потребни напори за лекување или спречување на компликации како што се дебелина, хидроцефалус, опструктивна апнеја на спиење, инфекции на средното уво или стеноза на ’рбетот. Животниот век на заболените е околу 10 години помалку од просекот. Состојбата влијае на околу 1 на 27.500 луѓе. Стапките се повисоки во Данска и Латинска Америка. Најкратка позната возрасна личност со ваква состојба е Уиоти Амге на 62,8 сантиметри.

Клиничка слика

Единките од машки пол со ова заболување достигнуваат просечна висина од 131 см, а од женски пол приближно 124 см. Покрај тоа, движењата на лактот се ограничени. Прстите обично се кратки, а куполите и средните прсти можат да се разликуваат, давајќи им на тупаниците изглед на триаголник.Се опсервира и зголемена глава (макроцефалија) со испакнато чело.Рацете им се многу кратки – со кратки прсти. Бебињата имаат и торакална грпка (грпка на торакалниот ’рбет), а кај возрасните се јавува лумбална лордоза (деформитет на слабинскиот дел од ‘рбетот). Коските на рамото и градниот кош се асиметрично поголеми од основата на черепот и коските на главата и лицето. Како резултат на тоа, се појавуваат деформитети на лактите, колената, бедрената коска, ацетабулумот на бутната коска итн. Косата, веѓите и трепките може дабидат тенки, а можна е целосна ќелавост.

Здравствени проблеми на лицата со ахондроплазија:

• дишењето забавува или запира за краток временски интервал (апнеа);
• дебелина;
• инфекции на ушите;
• лордоза;
• болки во грбот се јавуваат во адултната доба и староста, што може да бидат причина за потешкотии при одењето;

Знаци и симптоми

• Скратување на проксималните екстремитети (наречено ризомелно скратување);
• Кратки прсти;
• Голема глава со истакнато чело фронтално газење;
• ’Рбетната кифоза (конвексна кривина) или лордоза (конкавна кривина);
• Деформитети на Варус (лак) или валгус (чукање на коленото);
• Честопати имате инфекции на ушите (поради блокада на еустахија цевка), апнеја на спиење (што може да биде централна или опструктивна) и хидроцефалус;

Причини

Ахондроплазијата е предизвикана од мутација на генот рецептор 3 (FGFR3) на факторот на раст на фибробласт. Овој ген е главно одговорен за правење белковини, фибробласт фактор на раст рецептор 3. Оваа белковина придонесува за производство на колаген и други структурни компоненти во ткивата и коските. Кога генот FGFR3 е мутиран, тој се меша со тоа како оваа белковина комуницира со факторите на раст што доведува до компликации со производството на коските. 'Рскавицата не е во состојба целосно да се развие во коска, предизвикувајќи единката да биде неразмерно пократка од висината.

Во нормален развој, FGFR3 има негативен регулаторен ефект врз растот на коските. Во ахондроплазија, мутираната форма на рецепторот е конститутивно активна и ова доведува до сериозно скратени коски. Ефектот е генетски доминантен, при што една мутантна копија на генот FGFR3 е доволна за да предизвика ахондроплазија, додека две копии на мутантниот ген се непостојано фатални (рецесивни смртоносни) пред или наскоро по раѓањето (познати како смртоносен алел). Лицето со ахондроплазија на тој начин има 50% шанси да му донесе џуџе на секое потомство. Луѓето со ахондроплазија можат да бидат родени кај родители кои немаат состојба заради спонтана мутација.

Ахондроплазија може да се наследи преку автосомна доминација. Кај паровите каде едниот партнер има ахондроплазија, постои 50% шанса да го пренесат нарушувањето на нивното дете секоја бременост. Во ситуации кога обајцата родители имаат ахондроплазија постои 50% шанса детето да има ахондроплазија, 25% шанса детето нема, и 25% шанса детето да го наследи генот од двајцата родители што резултира во двојна доминација и да доведе до смрт.

Студиите покажаа дека нови гени мутации за ахондроплазија се исклучиво наследни од таткото и се јавуваат за време на сперматогенезата; теоретизирано е дека сперматозоидите што ја носат мутацијата во FGFR3 имаат селективна предност пред спермата со нормален FGFR3. Честотата на мутации во сперматозоидите што доведува до зголемување на ахондроплазија во однос на возраста на таткото, како и во однос на изложеноста на јонизирачко зрачење. Стапка на појава на ахондроплазија кај деца на татковци над 50 години возраст е 1 во 1875 година во споредба со 1  во 15.000 во општата популација.

Постојат уште два синдрома со генетска основа слична на ахондроплазија: хипохондроплазија и thanatophoric dysplasia.

Дијагноза

Детал на Лас Менинас од Диего Веласкес (1656), на кој се прикажани Марибарбола и Николас Пертусато (десно), ахондропластични џуџиња во придружба на Инфанта Маргарита

Ахондроплазија може да се открие пред раѓање со пренатален ултразвук. ДНК тест може да се изврши пред раѓање за да се открие хомозиготност, при што се наследуваат две копии на мутантниот ген, смртоносна состојба која доведува до мртвородени деца. Клиничките особености вклучуваат мегалоцефалија, кратки екстремитети, видно чело, тораколумбална кифоза и хипоплазија на средно лице. Може да се забележат компликации како стоматолошка малкоклузија, хидроцефалус и повторен отитис медиа. Ризикот од смрт при повој е зголемен поради веројатноста за компресија на ’рбетниот мозок со или без пречки на горните дишни патишта.

Кога се забележуваат кратки екстремитети за време на бременоста на ултразвучен преглед (обично се мери должината на бедрената коска), преку плазмата на мајката може да се дојде до податок за мутација на генот на ахондроплазија (FGFR3), со што се потврдува дијагнозата. При сомнение за ова заболување, може да се изврши амниоцентеза и биопсија на хорионските ресички, но сепак треба да се има на ум дека овие процедури се поврзани со ризик од спонтан абортус и предвремено породување. Х-зраците на черепот, ’рбетот и екстремитетите се вршат рутински за да се утврди степенот на аномалии. Скенер (компјутерска томографија) и јадрена магнетна резонанца исто така се користат во дијагнозата на ахондроплазија. Честопати се врши ултразвучен преглед на мозокот нановороденчето за да се утврди големината на коморите на мозокот, бидејќи овие деца имаат асоциран хидроцефалус (зголемување на количината на ’рбетномозочната течност). Во случај на сензомоторни промени во телото предизвикани од абнормалности на ’рбетниот столб, се вршат невролошки прегледи и ЕМНГ (електромионеурографија).

Третман

При рана дијагностика се дава хормонот за раст (соматотропин) за да се постигне задоволителна висина на телото. Не постои дефинитивен лек за ахондроплазија. Симптомите кои се јавуваат како резултат на аномалии на скелетниот систем вклучуваат ортопедски третман. Исто така, може да се направи ортопедско продолжување на екстремитетите, со што се постигнуваат дополнителни 20 сантиметри. Не постои познат лек за ахондроплазија иако е пронајдена причината за мутација во рецепторот на факторот на раст. Иако се користат од оние кои немаат ахондроплазија за да помогнат во растот, човечкиот хормон за раст не им помага на луѓето со ахондроплазија, кои вклучуваат поинаков хормонален пат. Обично, најдобрите резултати се појавуваат во првата и втората година од терапијата. По втората година на терапија со хормони за раст, се намалува корисниот раст на коските, така што терапијата не е задоволителен долгорочен третман.

Контроверзната операција на продолжување на екстремитетите ќе ја зголеми должината на нозете и рацете на некој со ахондроплазија.

Радиолошки наоди

Анкета на скелетот е корисна за да се потврди дијагнозата на ахондроплазија. Черепот е голем, со тесен форамен магнум и релативно мала база на черепот. Вертебралните тела се кратки и срамнети со земја со релативно голема висина на интервертебралниот диск и има вродено стеснет рбетен канал. Илјачните крилја се мали и квадратни, со тесен ишијамски изрез и хоризонтален ацетабуларен покрив. Тубуларните коски се кратки и дебели со метафизички шкафови и запаливи и неправилни плочи за раст. Фибуларен пораст е присутен. Раката е широка со кратки метакарпали и фаланги, и тројна конфигурација. Ребрата се кратки со запечатени предни краеви. Ако радиографските одлики не се класични, треба да се забавува потрага по различна дијагноза. Поради екстремно деформираната структура на коските, луѓето со ахондроплазија честопати се „ двојни споени “. Дијагнозата може да се направи со ултразвук на фетусот со прогресивна раздор меѓу јачината на бедрената коска и бипариеталниот пречник по возраст. Конфигурацијата на тројната рака може да се види ако прстите се целосно продолжени.

Друга одлика на синдромот е тораколумбарниот гибус во повој.

Компликации

Деца

Децата со ахондроплазија често имаат помал тонус на мускулите; поради ова е вообичаено за нив да имаат одложено одење и моторни вештини. Исто така, вообичаено е децата да имаат поклонети нозе, сколиоза, лордоза, артритис, проблеми со флексибилност на зглобовите, проблеми со дишењето, инфекции на ушите и преполни заби. Овие проблеми може да се третираат со операција, загради или физикална терапија.

Хидроцефалусот е сериозен ефект поврзан со ахондроплазија кај деца. Оваа состојба се јавува кога ’рбетномозочната течност не е во можност да тече во и надвор од черепот заради тоа како се стеснува ’рбетот. Оваа продукција на течности е поврзана со зголемена глава, повраќање, летаргија, главоболки и раздразливост. Операција за шант најчесто се изведува за лекување на оваа состојба, но може да се направи и ендоскопска трета вентрикулостомија.

Возрасни

Возрасните со ахондроплазија честопати се соочуваат со проблеми со дебелина и апнеја на спиење. Исто така е типично за возрасните да страдаат од вкочанетост или пецкање во нозете поради компресија на нервите.

Бременоста кај жени со ахондроплазија се смета за поголем ризик. Жените со ахондроплазија генерално своите бебиња ги доставуваат преку Ц-пресеците за да спречат компликации што можат да се појават со природно раѓање.

Епидемиологија

Ахондроплазија е една од неколкуте вродени состојби со слични презентации, како што се остеогенеза имперфекта, повеќекратна епифизална дисплазија тарда, ахондрогенеза, остеопетроза и тататофорична дисплазија. Ова ги отежнува проценките за преваленцата, со промена и субјективни дијагностички критериуми со текот на времето. Една детална и долготрајна студија во Холандија открила дека преваленцата утврдена при раѓање била само 1,3 на 100 000 живородени раѓања. Друга студија во исто време откри стапка од 1 на 10 000.

Други животни

Врз основа на нивниот неразмерен раст, некои раси на кучиња традиционално се класифицирани како „ахондропластични“. Ова е случај за дакел, басет хаунд, корги и булдог раси. Податоците од целата студија за асоцијација на геном кај кучиња со кратки екстремитети откриваат силна поврзаност на оваа особина со кодексот на ретро-ген за факторот на раст на фибробласт 4 (FGF4). Затоа, се чини дека е малку веројатно дека кучињата и луѓето се ахондропластични од истите причини. Како и да е, хистолошките студии кај некои ахондропластични раси на кучиња покажаа изменети клетки на клетките во 'рскавицата, кои се многу слични на оние забележани кај луѓето кои покажуваат ахондроплазија.

Слична форма на ахондроплазија беше пронајдена во легло од прасиња од фенотипско нормално данско сеење. Џуџињата се наследиле доминантно во потомството од ова легло. Прасињата се родени фенотипски нормални, но станаа сè повеќе и повеќе симптоматски бидејќи достигнаа зрелост. Ова вклучува мутација на белковината колаген, тип X, алфа 1, кодиран од генот COL10A1. Кај луѓето слична мутација (G595E) е асоцирана со Шмид метафизелна хондодисплазија (SMCD), релативно благи скелетни нарушувања, кои исто така се поврзани со џуџе.

Сега изумрените овци Анкон беа создадени од луѓето преку селективно размножување на обични домашни овци со ахондроплазија. Торзото со средна големина, комбинирано со релативно помалите нозе, произведено од ахондроплазија, беше ценето заради тоа што погодените овци се со помала веројатност да избегаат без да влијаат на количината на волна или месо што секоја произведена овца.

Истражување

Тентативните докази заклучно со 2019 година откриле дека возоритидот ја зголемува брзината на растот.

Поврзано

• Ахондроплазија кај деца