Јонски канал

Шематски дијаграм на еден јонски канал. 1 - домени на каналот (обично четири по канал), 2 - надворешно предворје (вестибула), 3 - селективен филтер, 4 - дијаметар на селективниот филтер, 5 - место за фосфорилација, 6 - клеточна мембрана.

Јонски каналмембранска белковина (протеин) која спроведува јони низ клеточната мембрана преку пора на каналот. Функциите на јонските канали вклучуваат воспоставување на мембрански потенцијал во мирување, обликување на акциските потенцијали и други електрични сигнали со контрола на протокот на јони низ клеточната мембрана, контрола на протокот на јони низ секреторните и епителните клетки, и регулација на волуменот на клетката. Јонските канали се присутни во мембраните на сите ексцитабилни клетки.[1] Јонските канали се една од двете класи на јонофорни протеини, а другата класа ја сочинуваат јонските транспортери.[2]

Проучувањето на јонските канали често вклучува биофизика, електрофизиологија и фармакологија, со употреба на техники како што се: волтажна стега (англ. voltage clamp) фрагментна стега (англ. patch clamp), имунохистохемија, рендгенска кристалографија, флуороскопија и полимераза верижна реакција со обратна транскрипција. Нивната класификација како молекули е позната како каналомика.

Основни карактеристикиУреди

 
Селективен филтер кој дозволува поминување само на калиумови јони низ калиумовиот канал (PDB: 1K4C).

Постојат две посебни карактеристики на јонските канали кои ги разликуваат од другите видови на јонски транспортери:[2]

  1. Брзината на јонски транспорт низ каналот е многу поголема (често 106 јони во секунда или поголема).
  2. Јоните поминуваат низ каналите во насока на нивниот електрохемиски градиент, кој е функција на концентрацијата на јонот и мембранскиот потенцијал, без дотур на енергија (на пр. АТР, котранспорт или активен транспорт).

Јонските канали се наоѓаат во мембраната на сите eксцитабилни клетки[1] и на многу интрацелуларни органели. Тие често се опишани како тесни канали исполнети со вода, кои дозволуваат премин само на јони со одредена големина и/или електричен полнеж. Оваа карактеристика се нарекува селективна пропустливост. Типичната пора на канал е широка само еден или два атома во својата најтесна точка, а е селективна за специфични видови на јони, како што се натриум или калиум. Сепак, некои канали можат да бидат пропустливи за премин на повеќе од еден вид на јон, кои обично имаат ист електричен полнеж: позитивен (катјони) или негативен (анјони). Кај многу јонски канали, поминувањето низ пората е регулирано од страна на „порта“, која може да биде отворена или затворена, во зависност од хемиски или електрични сигнали, температура или механичка сила.

Јонските канали се интегрални мембрански протеини, обично изградени од агрегати на неколку поединечни протеини. Ваквите агрегати од повеќе подединици обично имаат кружен аранжман на идентични или хомологни протеини, кои тесно се спакувани околу пора исполнета со вода во состав на биолошка мембрана.[3][4] Кај повеќето волтажно-регулирани јонски канали, подединиците кои ја градат пората се означуваат како α подединици, додека помошните подединици се означуваат како β, γ, итн.

Биолошка улогаУреди

Бидејќи јонските канали се основата на нервните импулси и бидејќи каналите активирани од трансмитери ја посредуваат спроводливоста низ синапсите, јонските канали се особено застапени компоненти на нервниот систем. Затоа, голем број на невротоксини (на пример, отровите на пајаците, скорпиите, змиите, рибите, пчелите, морските полжави и други организми) функционираат на тој начин што ја модулираат спроводливоста и/или кинетиката на јонските канали. Покрај тоа, јонските канали се клучни компоненти на широк спектар на биолошки процеси кои вклучуваат брзи промени во клетките, како што се контракцијата на мускулните клетки, транспортот на хранливи материи и јони во епителните клетки, активацијата на Т-лимфоцитите и ослободувањето на инсулин од панкреасните бета-клетки. Јонските канали се едни од најчестите таргети на лекови.[5][6][7]

РазновидностУреди

Постојат повеќе од 300 видови на јонски канали само во клетките на внатрешното уво.[8] Јонските канали може да се класифицираат според природата на нивните „порти“, видовите на јони кои минуваат низ овие порти, бројот на портите (порите) и локализацијата на протеините.

Понатамошна хетерогеност на јонските канали се јавува кога канали со различни составни единици даваат специфичен вид на струја.[9] Отсуството или мутацијата на една или повеќе од подединиците на каналот може да резултира со губење на функцијата и, потенцијално, појава на невролошки болести.

Класификација според видот на портатаУреди

Јонските канали може да бидат класифицирани според видот на портата, односно агенсот кој предизвикува отворање и затворање на каналите. На пример, волтажно-регулираните јонски канали се отвораат или затвораат во зависност од волтажниот градиент низ плазма мембраната, додека јонските канали регулирани од лиганди се отвораат или затвораат во зависност од врзувањето на лиганди за каналот.

1. Волтажно-регулирани јонски каналиУреди

Волтажно-регулираните јонски канали се отвораат и затвораат како одговор на мембранскиот потенцијал.

  • Волтажно-регулирани натриумски канали: Оваа фамилија содржи најмалку 9 членови кои во голема мера се одговорни за создавањето и ширењето на акцискиот потенцијал. Алфа подединиците кои ја градат пората се многу големи (до 4000 аминокиселини) и се состојат од четири хомологни повторувачки домени (I-IV), од кои секој се состои од шест трансмембрански сегменти (S1-S6), што чини вкупно 24 трансмембрански сегменти. Членовите на оваа фамилија, исто така, се поврзуваат со помошни β подединици, од кои секоја има еден трансмембрански сегмент. И α и β подединиците се екстензивно гликозилирани.
  • Волтажно-регулирани калциумски канали: Оваа фамилија содржи 10 членови, иако овие членови се поврзуваат со α2δ, β и γ подединици. Овие канали играат важна улога во поврзувањето на мускулната ексцитација со мускулната контракција, како и во ексцитацијата на невроните со ослободување на трансмитер. Алфа подединиците на овие канали се слични со оние на натриумовите канали и се еднакво големи.
    • Катјонски канали на сперматозоиди: Оваа мала фамилија на калциумски канали, кои вообичаено се нарекуваат Catsper канали, е сродна на каналите со две пори, а подалечно сродна на TRP каналите (од англ. Transient receptor potential channel).
  • Волтажно-регулирани калиумови канали (KV): Оваа фамилија содржи речиси 40 членови, кои понатаму се поделени на 12 подфамилии. Овие канали имаат улога во реполаризацијата на клеточната мембрана по акциски потенцијал. Алфа подединиците имаат шест трансмембрански сегменти, хомологни на еден домен на натриумските канали. Затоа тие се агрегираат како тетрамери за да формираат функционирачки канал.
  • Некои TRP канали: Оваа група на канали е именувана по нивната улога во фототрансдукцијата кај Drosophila. Оваа фамилија, која содржи најмалку 28 членови, е неверојатно диверзна во начините на активирање. Некои TRP канали се чини дека се постојано отворени, додека други се регулирани од волтажа, интрацелуларни Ca2+ јони, pH, редокс состојба, осмоларност и механички стимул. Овие канали се разликуваат и по јоните кои ги пропуштаат, некои се селективни за Ca2+, додека други се помалку селективни и пропуштаат повеќе видови на јони. Оваа фамилија е поделена на 6 подфамилии врз основа на хомологија: класични (TRPC), ванилоидни рецептори (TRPV), меластатин (TRPM), полицистини (TRPP), муколипини (TRPML) и анкирин трансмембрански протеин 1 (TRPA).
  • Канали регулирани од циклични нуклеотиди кои се активираат од хиперполаризација: отворањето на овие канали е поради хиперполаризацијата, а не деполаризацијата, каков што е случајот кај другите канали регулирани од циклични нуклеотиди. Овие канали се исто така чувствителни на цикличните нуклеотиди cAMP и cGMP, кои ја менуваат волтажната чувствителност на отворот на каналот. Овие канали се порозни за моновалентните катјони К+ и Na+. Оваа фамилија има 4 членови, од кои сите формираат тетрамери на α подединици со 6 трансмембрански сегменти. Бидејќи овие канали се отвораат во услови на хиперполаризација, тие функционираат како канали во срцевиот пејсмејкер, особено SA јазолот.
  • Волтажно-регулирани протонски канали: Тие се отвораат со деполаризација, но на pH-сензитивен начин. Резултатот е што овие канали се отвораат само кога електрохемискиот градиент е надворешен, па така нивното отворање дозволува само протони да ја напуштат клетката. Нивната функција, на овој начин, е истиснување на киселина од клетките.

2. Јонски канали регулирани од лиганди (невротрансмитери)Уреди

Јонските канали регулирани од лиганди исто така се познати како јонотропни рецептори. Оваа група на канали се отвораат како одговор на специфични лигандни молекули кои се врзуваат за екстрацелуларниот домен на рецепторот. Врзувањето на лигандот предизвикува конформациона промена во структурата на каналот што на крајот доведува до отворање на портата на каналот и флукс на јони низ плазма мембраната. Примери за вакви канали се ацетилхолинскиот рецептор, јонотропниот рецептор регулиран од глутамат, кисело-чувствителни јонски канали (ASICs, од англ. Acid-sensing ion channels),[10] P2X пуринорецептори и GABAA рецепторот.

Јонските канали активирани од секундарни гласници, исто така, може да се категоризираат во оваа група, иако постои разлика помеѓу термините лиганд и секундарен гласник.

3. Јонски канали регулирани од липидиУреди

Оваа група на јонски канали се отвораат како одговор на специфични липидни молекули кои се врзуваат за трансмембранскиот домен на каналот, типично од внатрешниот слој на плазма мембраната.[11] Липиди кои ги регулираат овие канали се фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) и фосфатидинска киселина (PA).[12][13][14] Многу од калиумовите канали се регулирани од липиди, вклучувајќи ги Kir каналите (од англ. Inward-rectifier potassium channels) и калиумовите канали TREK-1 и TRAAK. Фамилијата на калиумови канали KCNQ се регулирани од PIP2.[15] Волтажно-активираниот калиумов канал (Kv) е регулиран од PA. Неговата средна вредност на активација се поместува за +50 mV по хидролиза на PA, што е блиску до вредноста на мембранскиот потенцијал во мирување.[16] Ова наговестува дека Kv може да се отвораат и со липидна хидролиза, независно од волтажата, што го прави овој канал двојно регулиран (липидно-волтажно регулиран).

4. Други типови на регулацијаУреди

Регулацијата може да се одвива и со помош на секундарни гласници од внатрешноста на клеточната мембрана, наместо од надворешноста каков што е случајот со лигандите.

  • Некои калиумови канали:
    • Kir канали: Овие канали овозможуваат поефикасен флукс на калиумовите јони кон внатрешноста на клетката отколку кон надворешноста. Оваа фамилија се состои од 15 официјални и 1 неофицијален член, а понатаму е поделена на 7 подфамилии врз основа на хомологија. Врз овие канали влијаат интрацелуларната концентрација на АТР, PIP2 и βγ подединиците на G-протеинот. Тие се вклучени во мноштво на физиолошки процеси, како што се пејсмејкер активноста во срцето, ослободувањето на инсулин и превземањето на калиум од глија клетките. Тие содржат само два трансмембрански сегменти, кои одговараат на сегментите кои ја формираат пората кај KV и KCa каналите. Нивните α подединици формираат тетрамери.
    • Калциум-активирани калиумови канали: Оваа фамилија на канали е активирана од интрацелуларни Ca2+ и содржи 8 членови.
    • Калиумови канали со два домена со пори: Оваа фамилија од 15 членови имаат Goldman–Hodgkin–Katz (отворен) исправувач. Спротивно на нивното име, овие канали имаат само еден пора, но два домена со пора по подединица.[17][18]
  • Канали со две пори вклучуваат волтажно-регулирани и лигандско-регулирани катјонски канали. Тие содржат две подединици кои градат пора. Како што сугерира нивното име, тие имаат две пори.[19][20][21][22]
  • Канални родопсини кои директно се регулирани од фотони.
  • Механосензитивни јонски канали, кои се отвораат под влијание на истегнување, притисок, смолкнување и поместување.
  • Канали регулирани од циклични нуклеотиди: Оваа суперфамилија на канали содржи две фамилии: CNG канали (од англ. cyclic nucleotide-gated channels) и HCN канали (од англ. hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated channels). Ова групирање е функционално, а не еволутивно.
    • CNG канали: Оваа фамилија на канали се карактеризира со активација од интрацелуларен cAMP или cGMP. Овие канали главно се порозни за моновалентни катјони, како што се К+ и Na+. Тие се, исто така, порозни за Ca2+, иако тој ги затвора. Познати се 6 членови на оваа фамилија, а таа е поделена на 2 подфамилии.
    • HCN канали
  • Канали регулирани од температура: Членови на TRP суперфамилијата, како што се TRPV1 или TRPM8, се отвораат при високи или ниски температури.

Класификација според видот на јонитеУреди

Класификација според локализацијата во клеткатаУреди

Јонските канали исто така се класифицирани според нивната субцелуларна локализација. Плазма мембраната чини околу 2% од вкупната мембрана на клетката, додека интрацелуларните органели чинат 98%. Главни интрацелуларни мембрански органели се eндоплазматичниот ретикулум, Голџиевиот систем и митохондриите. Врз основа на локализацијата, јонските канали се класифицирани како:

  • Плазма мембрански канали
    • Примери: Волтажно-регулирани калиумови канали (Kv), натриумови канали (Nav), калциумски канали (Cav) и хлоридни канали (ClC)
  • Интрацелуларни канали, кои понатаму се класифицирани во различни органели
    • Канали на ендоплазматичниот ретикулум: RyR, SERCA, ORAi
    • Митохондријални канали: mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, Kv7.4 на внатрешната мембрана и VDAC и CLIC4 на надворешната мембрана.

Детална структураУреди

Каналите се разликуваат во однос на јоните кои ги пропуштаат (на пример, Na+, K+, Cl), начините на кои се регулирани, бројот на подединици од кои се изградени и други аспекти на структурата.[24] Каналите кои припаѓаат на најголемата класа, која ги вклучува волтажно-регулираните канали кои се основата на нервните импулси, се состојат од четири подединици, од кои секоја има шест трансмембрански хеликси. При активација, овие хеликси се придвижуваат и ја отвораат пората. Два од овие шест хеликса се одделени со петелка која ја опколува пората, и таа е главната детерминанта за јонската селективност и спроводливост кај оваа класа на канали и некои други. Постоењето на јонска селективност и механизмот на кој се одвива за првпат било предложено во доцните 1960-ти години од страна на Бертил Хајл и Клеј Армстронг.[25][26][27][28][29] Идејата за јонска селективност на калиумовите канали била дека карбонилните кислороди од полипептидниот рбет на протеинот може ефикасно да ги заменат молекулите на вода, кои нормално ги опколуваат калиумовите јони, но дека натриумовите јони се помали и не можат да бидат целосно дехидрирани и затоа не можат да поминат. Овој механизам конечно бил потврден кога била објавена првата структура на јонски канал. Во 2003 година, Родерик Мекинон ја добил Нобеловата награда за хемија за утврдување на структурата на KcsA бактерискиот калиумов канал со помош на рендгенска кристалографија.[30]

Поради нивната мала големина и тежината за кристализација на интегралните мембрански протеини за рендгенска анализа, од релативно неодамна научниците се во можност директно да ја проучат структурата на јонските канали. Во случаи кога кристалографијата бара отстранување на каналите од нивните мембрани со детергент, добиените резултати се сметаат за несигурни. Пример е долгоочекуваната кристална структура на волтажно-регулираниот калиумов канал, која била објавена во мај 2003 година.[31][32] Една неизбежна несигурност во врска со овие структури се однесува на силниот доказ дека каналите многу често ја менуваат својата конформација (на пример кога се отвораат и затвораат), така да структурата во кристалот може да е само една од многуте можни конформации. Истражувачите повеќе имаат изведено за структурата и функцијата на каналите со употреба на електрофизиологија, биохемија, споредба на генски секвенци и мутагенеза.

ПоврзаноУреди

НаводиУреди

  1. 1,0 1,1 „Ion Channel“. Scitable. 2014. конс. 2019-05-28. 
  2. 2,0 2,1 Hille, Bertil (2001). Ion Channels of Excitable Membranes (3rd издание). Sunderland, Mass: Sinauer Associates, Inc.. стр. 5. ISBN 978-0-87893-321-1. 
  3. Purves, Dale, уред (2001). „Chapter 4: Channels and Transporters“. Neuroscience (2nd издание). Sinauer Associates Inc.. ISBN 978-0-87893-741-7. 
  4. Siegel, George J, уред (1999). „Chapter 6: Electrical Excitability and Ion Channels“. Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects. Philadelphia: Lippincott-Raven. ISBN 978-0-397-51820-3. 
  5. Ion channel pharmacology. „Neurotherapeutics“ том  4 (2): 184–98. април 2007 г. doi:10.1016/j.nurt.2007.01.013. PMID 17395128. 
  6. Chloride channels as drug targets. „Nature Reviews. Drug Discovery“ том  8 (2): 153–71. февруари 2009 г. doi:10.1038/nrd2780. PMID 19153558. 
  7. Therapeutic approaches to ion channel diseases. Advances in Genetics. 64. 2008. стр. 81–145. doi:10.1016/S0065-2660(08)00804-3. ISBN 978-0-12-374621-4. 
  8. Ion channel gene expression in the inner ear. „Journal of the Association for Research in Otolaryngology“ том  8 (3): 305–28. септември 2007 г. doi:10.1007/s10162-007-0082-y. PMID 17541769. 
  9. New perspectives in the functional role of GABA(A) channel heterogeneity. „Molecular Neurobiology“ том  19 (2): 97–110. април 1999 г. doi:10.1007/BF02743656. PMID 10371465. 
  10. ASIC and ENaC type sodium channels: conformational states and the structures of the ion selectivity filters. „The FEBS Journal“ том  284 (4): 525–545. февруари 2017 г. doi:10.1111/febs.13840. PMID 27580245. https://zenodo.org/record/890906. 
  11. Hansen, SB (мај 2015 г). Lipid agonism: The PIP2 paradigm of ligand-gated ion channels.. „Biochimica et Biophysica Acta“ том  1851 (5): 620–8. doi:10.1016/j.bbalip.2015.01.011. PMID 25633344. 
  12. Hansen, SB; Tao, X; MacKinnon, R (28 август 2011 г). Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2.. „Nature“ том  477 (7365): 495–8. doi:10.1038/nature10370. PMID 21874019. 
  13. Gao, Y; Cao, E; Julius, D; Cheng, Y (16 јуни 2016 г). TRPV1 structures in nanodiscs reveal mechanisms of ligand and lipid action.. „Nature“ том  534 (7607): 347–51. doi:10.1038/nature17964. PMID 27281200. Bibcode2016Natur.534..347G. 
  14. Cabanos, C; Wang, M; Han, X; Hansen, SB (8 август 2017 г). A Soluble Fluorescent Binding Assay Reveals PIP2 Antagonism of TREK-1 Channels.. „Cell Reports“ том  20 (6): 1287–1294. doi:10.1016/j.celrep.2017.07.034. PMID 28793254. 
  15. Brown, David A; Passmore, Gayle M (април 2009 г). Neural KCNQ (Kv7) channels. „British Journal of Pharmacology“ том  156 (8): 1185–1195. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00111.x. ISSN 0007-1188. PMID 19298256. 
  16. Hite, RK; Butterwick, JA; MacKinnon, R (6 октомври 2014 г). Phosphatidic acid modulation of Kv channel voltage sensor function.. „eLife“ том  3. doi:10.7554/eLife.04366. PMID 25285449. 
  17. „Two P domain potassium channels“. Guide to Pharmacology. конс. 2019-05-28. 
  18. Rang, HP (2003). Pharmacology (8 издание). Edinburgh: Churchill Livingstone. стр. 59. ISBN 978-0-443-07145-4. 
  19. Kintzer, Alexander F; Stroud, Robert M (26 февруари 2016 г). Structure, inhibition and regulation of two-pore channel TPC1 from Arabidopsis thaliana. „Nature“ том  531 (7593): 258–262. doi:10.1101/041400. PMID 26961658. Bibcode2016Natur.531..258K. „Other than Ca2+ and Na+ channels that are formed by four intramolecular repeats, together forming the tetrameric channel’s pore, the new channel had just two Shaker-like repeats, each of which was equipped with one pore domain. Because of this unusual topology, this channel, present in animals as well as plants, was named Two Pore Channel1 (TPC1).“. 
  20. Spalding, Edgar P.; Harper, Jeffrey F. (22 август 2011 г). The Ins and Outs of Cellular Ca2+ Transport. „Current Opinion in Plant Biology“ том  14 (6): 715–720. doi:10.1016/j.pbi.2011.08.001. ISSN 1369-5266. PMID 21865080. „The best candidate for a vacuolar Ca2+ release channel is TPC1, a homolog of a mammalian voltage-gated Ca2+ channel that possesses two pores and twelve membrane spans.“. 
  21. Brown, Brandon M.; Nguyen, Hai M.; Wulff, Heike (30 јануари 2019 г). Recent advances in our understanding of the structure and function of more unusual cation channels. „F1000Research“ том  8: 123. doi:10.12688/f1000research.17163.1. ISSN 2046-1402. PMID 30755796. „Organellar two-pore channels (TPCs) are an interesting type of channel that, as the name suggests, has two pores.“. 
  22. Jammes, Fabien; Hu, Heng-Cheng; Villiers, Florent; Bouten, Roxane; Kwak, June M. (28 септември 2011 г). Calcium-permeable channels in plant cells: Plant calcium channels. „FEBS Journal“ том  278 (22): 4262–4276. doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08369.x. PMID 21955583. „The Arabidopsis two‐pore channel (AtTPC1) has been predicted to have 12 transmembrane helices and two pores (red lines).“. 
  23. Epithelial sodium channel (ENaC) family: Phylogeny, structure-function, tissue distribution, and associated inherited diseases. „Gene“ том  579 (2): 95–132. април 2016 г. doi:10.1016/j.gene.2015.12.061. PMID 26772908. 
  24. Lim, Carmay; Dudev, Todor (2016). „Chapter 10. Potassium Versus Sodium Selectivity in Monovalent Ion Channel Selectivity Filters“. Astrid, Sigel. The Alkali Metal Ions: Their Role in Life. Metal Ions in Life Sciences. 16. Springer. стр. 325–347. doi:10.1007/978-4-319-21756-7_9. 
  25. The permeability of the sodium channel to organic cations in myelinated nerve.. „The Journal of General Physiology“ том  58 (6): 599–619. декември 1971 г. doi:10.1085/jgp.58.6.599. PMID 5315827. 
  26. Negative conductance caused by entry of sodium and cesium ions into the potassium channels of squid axons. „The Journal of General Physiology“ том  60 (5): 588–608. ноември 1972 г. doi:10.1085/jgp.60.5.588. PMID 4644327. 
  27. Potassium channels in myelinated nerve. Selective permeability to small cations.. „The Journal of General Physiology“ том  61 (6): 669–686. јуни 1973 г. doi:10.1085/jgp.61.6.669. PMID 4541077. 
  28. Ionic selectivity, saturation, and block in sodium channels. A four-barrier model.. „The Journal of General Physiology“ том  66 (5): 535–560. ноември 1975 г. doi:10.1085/jgp.66.5.535. PMID 1194886. 
  29. The founding of Journal of General Physiology: Membrane permeation and ion selectivity.. „The Journal of General Physiology“ том  150 (3): 389–400. јануари 2018 г. doi:10.1085/jgp.201711937. PMID 29363566. 
  30. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity. „Science“ том  280 (5360): 69–77. април 1998 г. doi:10.1126/science.280.5360.69. PMID 9525859. Bibcode1998Sci...280...69D. 
  31. X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel. „Nature“ том  423 (6935): 33–41. мај 2003 г. doi:10.1038/nature01580. PMID 12721618. Bibcode2003Natur.423...33J. 
  32. Crystal structure of the CorA Mg2+ transporter. „Nature“ том  440 (7085): 833–7. doi:10.1038/nature04642. PMID 16598263. Bibcode2006Natur.440..833L. 

Надворешни врскиУреди