Википедија

Гронблад-Страндбергов синдром

Гронблад-Страндбергов синдром е ретко генетско заболување кое предизвикува минерализација на еластичните влакна во некои ткива. Најчести проблеми се јавуваат во кожата и очите, а подоцна и во крвните садови во форма на предвремена атеросклероза и во гастроинтестиналниот тракт.[2][3] Овој синдром е предизвикан од автосомно рецесивни мутации во генот ABCC6 на краткиот крак на хромозомот 16 (16p13.1). Текот на болеста, сепак, е многу различен и не секое засегнато лице ги покажува сите симптоми.

Гронблад-Страндбергов синдром
СинонимиГронблад-Страндбергов синдром;[1]
Гронблад-Страндбергов синдром на задниот латерален врат. Забележителни се жолтеникавите малку подигнати испакнатини карактеристични за оваа состојба.
СпецијалностМедицинска генетика Уреди на Википодатоците

Покрај тоа, дијагнозата е често тешка, така што научниците претпоставуваат дека има голем број неоткриени случаи на Гронблад-Страндберговиот синдром.

Знаци и симптоми

уреди

Почетните манифестации на заболувањето се јавуваат уште во детството, но раните оштетувања се суптилни и можно е клинички да не се препознаат, сѐ до втората декада на животот. Обично, Гронблад-Страндбергов синдром најпрво влијае на кожата.[4] Се формираат мали, жолтеникави папуларни лезии и кожна опуштеност главно ги зафаќаат вратот, пазувите , препоните и свитливите набори (внатрешните делови на лактите и колената).[5] Кожата може да стане опуштена и излишна. Многу поединци имаат „коси ментални набори“ (хоризонтални жлебови на брадата)[6]

Синдромот најпрво влијае на мрежницата преку дупчење на мембраната Бруч (тенка мембрана што го одвојува слојот богат со крвни садови од пигментираниот слој на мрежницата ), што е видливо само при офталмолошки прегледи.[7] Ова се нарекува peau d'orange (француски термин што значи „кожа од портокал“). На крајот, минерализацијата на еластичните влакна во мембраната Бруч создава пукнатини наречени ангиоидни ленти кои зрачат надвор од оптичкиот нерв. Самите ангиоидни ленти не предизвикуваат нарушување на видот, дури и ако преминат во пределот на фовеумот. Овој симптом е присутен кај скоро сите пациенти и обично се забележува неколку години по почетокот на кожните лезии. Овие пукнатини може да им овозможат на малите крвни садови кои првично се задржани од мембраната на Бруч да навлезат во мрежницата. Овие крвни садови понекогаш истекуваат, а овие ретинални крварења може да доведат до губење на централниот вид. Губењето на видот е главен проблем кај многу пациенти.[8]

Во раните стадиуми, можат да се присутни површни ерозивни лезии во гастроинтестиналниот тракт и крварење. Оваа болест може да влијае на кардиоваскуларниот систем. Гастроинтестиналното крварење е редок симптом и обично вклучува крварење од желудникот. Во поодминати стадиуми, на гастричната мукоза се откриваат жолтеникави папуларни промени. Во циркулаторниот систем, истакната одлика е повремена клаудикација, состојба во која болката со грчеви во ногата е предизвикана од вежбање.[9] Во подоцнежните фази може да се развие коронарна артериска болест, што доведува до ангина и миокарден инфаркт (срцев удар).[10]

Други ретки невролошки компликации може да вклучуваат интракранијални аневризми, субарахноидални и интрацеребрални хеморагии.[11]

Генетика

уреди
 
Гронблад-Страндбергов синдром има автосомно рецесивен модел на наследување.

80% од клиничките случаи на Гронблад-Страндбергов синдром имаат забележливи мутации во генот ABCC6. Опишани се мутации во скоро сите делови на генот, од сите видови. Иако имало извештаи за автосомно доминантно наследување, наследството е типично автосомно рецесивно (и двајцата родители треба да бидат носители и постои 25% шанса детето да ги наследи двете абнормални копии на генот и затоа да ја развие состојбата).

Беше пронајдена силна генетска поврзаност со мутации во генот ABCC6, кој ја шифрира белковината ABCC6, кој е мембрански транспортер од големото семејство на транспортери на касети кои се врзуваат за АТП. Белковината се изразува во повеќето органи, но главно во црниот дроб и бубрезите. ABCC6 го посредува ослободувањето на АТП во црниот дроб. Ова е главниот извор на циркулирачки пирофосфат (PPi), а поединците погодени од овај синдром имаат силно намалени нивоа на PPi во плазмата, објаснувајќи го нивното нарушување на минерализацијата. Една студија сугерираше дека мутациите кои предизвикуваат целосно отсуство на белковината ABCC6 предизвикуваат потешка болест,[12] но тоа не може да се потврди во следна серија случаи.[13] Со оглед на варијациите во возраста на почетокот и сериозноста, веројатно е дека може да бидат вклучени други непознати фактори на ризик (генетски, еколошки и начин на живот).

Предвремената атеросклероза е исто така поврзана со мутации во генот ABCC6, дури и кај оние без Гронблад-Страндбергов синдром. Синдром кој речиси не се разликува од наследниот е опишан кај пациенти со хемоглобинопатии (српеста анемија и таласемија) преку слабо разбран механизам. Дополнително, се чини дека постои уште еден синдром сличен на Гронблад-Страндбергов синдром со сличен фенотип, но како резултат на проблеми со друг ген, гама-глутамил карбоксилаза. Мутациите во ABCC6, исто така, може да предизвикаат генерализирана артериска калцификација на детството.[14] Во некои случаи, мутациите во ABCC6 не можат да се најдат, а други гени како ENPP1 може да бидат вмешани[15]

Патофизиологија

уреди

Во овај синдром, постои минерализација (акумулација на калциум и други минерали) и фрагментација на влакната што содржат еластин во сврзното ткиво, но првенствено во средниот слој на дермисот, мембраната на Брух и артериите со средна големина.[16] Неодамнешните студии потврдија дека синдромот е метаболичко заболување и дека неговите одлики се јавуваат затоа што метаболитите на витаминот К не можат да стигнат до периферните ткива.[17] Ниските нивоа на PPi предизвикуваат минерализација во периферните ткива.

Дијагноза

уреди

Хистопатологија на псевдоксантома еластикум: Фрагментација и калцификација на среднодермални еластични влакна на Црвеното боење на Ализарин.

Дијагнозата се поставува врз основа на клиничките манифестации, најчесто појава  на карактеристични жолтеникави кожни лезии на предилекционите места. Биопсијата на кожните промени со употреба на еластин и калциум има специфично боење и открива изразени морфолошки промени, со присуство на фрагментирани, групирани и калцифицирани еластични влакна во средниот слој и подлабоките слоеви на кожата. Критериумите беа воспоставени со консензус на лекарите и истражувачите на биеналниот истражувачки состанок на Конзорциумот за истражување во 2010 година [18] и потврдено на состанокот во 2014 година[19] Овие критериуми за консензус наведуваат дека дефинитивниот синдром се одликува со две патогени мутации во ABCC6 или окуларни наоди:

  • Карактеристични псевдоксантоматозни папули и плаки на вратот или свиткувачки набори.
  • Дијагностички хистопатолошки промени во лезичната кожа: калцифицирани еластични влакна во средниот и долниот дермис, потврдени со позитивно обојување со калциум.

Диференцијална дијагноза

уреди
Гронблад-Страндбергов синдром наспроти хистопатолошки диференцијални дијагнози



</br> на светлосна микроскопија (LM) и електронска микроскопија (EM) [20]
Гронблад-Страндбергов синдром LM: Средно-дермална калцификација и фрагментација на еластичните влакна



ЕМ: Минерализација во јадро од еластични влакна
Болест слична на Гронблад-Страндбергов синдром со недостаток на коагулација LM: Среднодермална калцификација и фрагментација на еластичните влакна



ЕМ: Минерализација во периферијата на еластичните влакна
Хемоглобинопатии LM: Среднодермална калцификација и фрагментација на еластичните влакна



ЕМ: Минерализација во јадро од еластични влакна
Папиларна дермална еластолиза слична на Гронблад-Страндбергов синдром LM: Селективна елиминација на еластично ткиво во папиларниот дермис и присуство на меланофаги
Бела фиброзна папулоза на вратот LM: Дермална фиброза во папиларен и средноретикуларен дермис
Фокусна дермална еластоза со доцен почеток ЕМ: Намалување на еластичните влакна; фрагментација на преостанатите влакна



LM: Акумулација на еластични влакна во средниот и ретикуларниот дермис без фрагментација или калцификација
Перфорирачка калцифична еластоза LM: Среднодермална калцификација и дегенерација на еластичните влакна со трансепидермална елиминација
Бушке-Олендорф синдром LM: Зголемена количина на хипертрофични еластични влакна во дермисот



ЕМ: Променети проѕирни еластични влакна
Перфорирачка серпигинозна еластоза LM: Трансепидермални или перифоликуларни перфорирачки канали
Папуларна еласторрекса LM: Задебелување на колагенските снопови до губење и фрагментација на еластичните влакна
Горна дермална еластолиза LM: Целосно губење на еластичните влакна во горниот дермис
Среднодермална еластолиза LM: Целосно отсуство на еластични влакна во средниот дермис
Линеарна фокална еластоза LM: Масивни базофилни влакна; згрутчување на еластични влакна во папиларниот дермис
Еластодерма LM: Зголемени, испреплетени тенки еластични влакна во папиларниот и горниот ретикуларен дермис
Калциноза на кожата LM: Депозити на калциум во дермисот

Третман

уреди

Не постои потврден третман кој директно го попречува процесот на болеста.

Козметичката хирургија за отстранување на прекумерна кожа е користена за да се подобри естетскиот изглед кај пациенти со Гронблад-Страндбергов синдром, но поради неопасната по живот природа на овие симптоми, треба да се користи со претпазливост.

Еден од најкритичните симптоми е хориоидната неоваскуларизација која може да доведе до влошување на централниот вид. Фотодинамичната терапија се користи како третман, но таа е заменета со инхибитори на ендотелниот фактор на раст (VEGF) (како што се бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт)[21] со ефикасност слична на нивната употреба во третман на макуларна дегенерација поврзана со возраста.[22]

За да се ограничат кардиоваскуларните симптоми, се препорачува намалување на кардиоваскуларните ризик фактори преку промени во животниот стил. Генерално, лекарите препорачуваат избегнување на нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) кои го зголемуваат ризикот од крварење, како што се аспиринот и ибупрофен за да се спречи крварење на очите и гастроинтестиналниот тракт.[21]

Порано, диететското ограничување на калциумот се обидуваше без никаква корист, а всушност ја забрза минерализацијата кај глувците.[23] Постојат голем број на потенцијални третмани кои моментално се тестираат или штотуку биле подложени на тестирање, вклучувајќи магнезиум,[24] етидронат,[25] PPi,[26] и ткивни неспецифични инхибитори на алкална фосфатаза.[27]

Имајќи предвид дека ABCC6 хетерозиготните мутации резултираат со неколку симптоми, оваа болест е кандидат за генска терапија . Некои првични експерименти за докажување на принципот беа направени кај глувци кои ги ублажија некои од симптомите, но како и кај сите третмани со генска терапија, постојат многу пречки кои мора да се надминат, вклучително и осигурување дека третманот ќе биде долготраен и намалување на ризикот од вметнување мутагенеза и тешки имунолошки реакции.

Најчесто за ублажување на оваа болест се препорачува здрав животен стил, здрава исхрана (за редукција на васкуларните ризик-фактори), васкуларна хирургија (за тешка артериосклероза) и пластична хирургија (за екцесот на кожните набори).

Епидемиологија

уреди

Пријавената преваленца на РХЕ е околу 1:25.000. Жените имаат двојно поголема веројатност да бидат погодени од мажите. Болеста се јавува кај сите етникуми, но африканците имаат поголема веројатност да имаат PXE како резултат на ефектот на основачот (т.е. поголема преваленца кај малата група на луѓе од кои потекнуваат Африканците).[28]

Историја

уреди

Првиот опис на PXE што го разликува од другите состојби на ксантома беше од д-р Фердинанд-Жан Дариер во 1896 година.[29] Епонимот „синдром Гренблад-Страндберг“ се користи во постарата литература, по двајца лекари кои дошле до дополнителни откритија во манифестациите на болеста, д-р Естер Елизабет Гронблад, офталмолог, и дерматологот Џејмс Виктор Страндберг.

PXE ја има разликата дека е единствената болест за која лаик го открива мутираниот ген. Мутацијата на генот ABCC6 била откриена истовремено од четири истражувачки тимови, од кои сите беа објавени во исто време. Главните истражувачи беа (по редослед на датумот на објавување): Џоуни Уито,[30] Артур Берген,[31] Чарлс Бојд,[32] и Клаус Линдпејнтер.[33] Генот беше патентиран од Чарлс Д. Бојд, Каталин Сизар, Оливие ЛеСаукс, Золт Урбан, Шерон Тери и доделен на PXE International од овие ко-пронаоѓачи. Помеѓу поднесувањето и 2013 година, кога Врховниот суд на Соединетите држави објави дека гените не смеат да се патентираат.[34] PXE International слободно го лиценцирал генот во која било лабораторија за клиничко испитување и истражување. PXE International продолжил да држи и одржува други патенти (патенти за дијагноза и третман).[35][36]

PXE International, организација за поддршка, е основана во 1995 година, од Патрик и Шерон Тери,[37][38][39][40] по дијагнозата на нивните две деца. Има регистар од 4.600 засегнати лица.

Галерија

уреди
  •  
    Гронблад-Страндберговиот синдром на задниот латерален врат.
  •  
    Гронблад-Страндберговиот синдром на левиот аксиларен набор.

Наводи

уреди
  1. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1. Занемарен непознатиот параметар |name-list-style= (help)
  2. ↑ „Pseudoxanthoma Elasticum as a Paradigm of Heritable Ectopic Mineralization Disorders: Pathomechanisms and Treatment Development“. review. The American Journal of Pathology. 189 (2): 216–225. February 2019. doi:10.1016/j.ajpath.2018.09.014. PMC 6412714. PMID 30414410.
  3. ↑ „Pseudoxanthoma elasticum: a clinical, pathophysiological and genetic update including 11 novel ABCC6 mutations“. review. Journal of Medical Genetics. 42 (12): 881–92. December 2005. doi:10.1136/jmg.2004.030171. PMC 1735972. PMID 15894595.
  4. ↑ „Manifestations of pseudoxanthoma elasticum in childhood“. The British Journal of Dermatology. 161 (3): 635–9. September 2009. doi:10.1111/j.1365-2133.2009.09298.x. PMID 19519828.
  5. ↑ Neldner, Kenneth H.; Struk, Berthold (2003). Pseudoxanthoma Elasticum. Connective Tissue and Its Heritable Disorders (англиски). John Wiley & Sons, Ltd. стр. 561–583. doi:10.1002/0471221929.ch11. ISBN 9780471221920.
  6. ↑ „Prominent mental (chin) crease: a new sign of pseudoxanthoma elasticum“. primary. Journal of the American Academy of Dermatology. 48 (4): 620–2. April 2003. doi:10.1067/mjd.2003.195. PMID 12664032.
  7. ↑ „Frequency, Phenotypic Characteristics and Progression of Atrophy Associated With a Diseased Bruch's Membrane in Pseudoxanthoma Elasticum“. primary. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 57 (7): 3323–30. June 2016. doi:10.1167/iovs.16-19388. PMID 27367499.
  8. ↑ „Visual Acuity in Pseudoxanthoma Elasticum“. primary. Retina. 39 (8): 1580–1587. August 2019. doi:10.1097/IAE.0000000000002173. PMID 29652691.
  9. ↑ „Relationship between ankle brachial index and arterial remodeling in pseudoxanthoma elasticum“. primary. Journal of Vascular Surgery. 54 (5): 1390–4. November 2011. doi:10.1016/j.jvs.2011.04.041. PMC 5529101. PMID 21723076.CS1-одржување: display-автори (link)
  10. ↑ „Prevalence and severity of arterial calcifications in pseudoxanthoma elasticum (PXE) compared to hospital controls. Novel insights into the vascular phenotype of PXE“. primary. Atherosclerosis. 256: 7–14. January 2017. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.11.012. PMID 27940376.
  11. ↑ „Cerebral disease in a nationwide Dutch pseudoxanthoma elasticum cohort with a systematic review of the literature“. review. Journal of the Neurological Sciences. 373: 167–172. February 2017. doi:10.1016/j.jns.2016.12.053. PMID 28131180.CS1-одржување: display-автори (link)
  12. ↑ „Novel mutations in the ABCC6 gene of German patients with pseudoxanthoma elasticum“. primary. Human Biology. 77 (3): 367–84. June 2005. doi:10.1353/hub.2005.0054. PMID 16392638.
  13. ↑ „Mutation detection in the ABCC6 gene and genotype-phenotype analysis in a large international case series affected by pseudoxanthoma elasticum“. primary. Journal of Medical Genetics. 44 (10): 621–8. October 2007. doi:10.1136/jmg.2007.051094. PMC 2597973. PMID 17617515.CS1-одржување: display-автори (link)
  14. ↑ „Mutations in the ABCC6 gene as a cause of generalized arterial calcification of infancy: genotypic overlap with pseudoxanthoma elasticum“. primary. The Journal of Investigative Dermatology. 134 (3): 658–665. March 2014. doi:10.1038/jid.2013.370. PMC 3945730. PMID 24008425.CS1-одржување: display-автори (link)
  15. ↑ „Genetic heterogeneity of pseudoxanthoma elasticum: the Chinese signature profile of ABCC6 and ENPP1 mutations“. primary. The Journal of Investigative Dermatology. 135 (5): 1294–1302. May 2015. doi:10.1038/jid.2015.10. PMC 4402129. PMID 25615550.CS1-одржување: display-автори (link)
  16. ↑ „Extracutaneous ultrastructural alterations in pseudoxanthoma elasticum“. primary. Ultrastructural Pathology. 27 (6): 375–84. 2003. doi:10.1080/716100800. PMID 14660276.
  17. ↑ „Pseudoxanthoma elasticum: clinical phenotypes, molecular genetics and putative pathomechanisms“. review. Experimental Dermatology. 18 (1): 1–11. January 2009. doi:10.1111/j.1600-0625.2008.00795.x. PMC 3349969. PMID 19054062.
  18. ↑ „Pseudoxanthoma elasticum: progress in diagnostics and research towards treatment : Summary of the 2010 PXE International Research Meeting“. review. American Journal of Medical Genetics. Part A. 155A (7): 1517–26. July 2011. doi:10.1002/ajmg.a.34067. PMC 3121926. PMID 21671388.
  19. ↑ „Visual Acuity in Pseudoxanthoma Elasticum“. review. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2 (6): 567–577. June 2014. doi:10.1517/21678707.2014.908702. PMC 4219573. PMID 25383264.
  20. ↑ Hosen, Mohammad J.; Lamoen, Anouck; De Paepe, Anne; Vanakker, Olivier M. (2012). „Histopathology of Pseudoxanthoma Elasticum and Related Disorders: Histological Hallmarks and Diagnostic Clues“. Scientifica. 2012: 1–15. doi:10.6064/2012/598262. ISSN 2090-908X. PMC 3820553. PMID 24278718.
  21. ↑ 21,0 21,1 „Pseudoxanthoma elasticum“. review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1): 85. May 2017. doi:10.1186/s13023-017-0639-8. PMC 5424392. PMID 28486967.
  22. ↑ „Pseudoxanthoma elasticum: genetics, clinical manifestations and therapeutic approaches“. review. Survey of Ophthalmology. 54 (2): 272–85. 2009. doi:10.1016/j.survophthal.2008.12.006. PMID 19298904.
  23. ↑ „Restricting dietary magnesium accelerates ectopic connective tissue mineralization in a mouse model of pseudoxanthoma elasticum (Abcc6(-/-) )“. primary. Experimental Dermatology. 21 (9): 694–9. September 2012. doi:10.1111/j.1600-0625.2012.01553.x. PMC 3422765. PMID 22897576.
  24. ↑ „Magnesium supplementation in the treatment of pseudoxanthoma elasticum: A randomized trial“. primary. Journal of the American Academy of Dermatology. 81 (1): 263–265. July 2019. doi:10.1016/j.jaad.2019.02.055. PMID 30826287.CS1-одржување: display-автори (link)
  25. ↑ „Etidronate for Prevention of Ectopic Mineralization in Patients With Pseudoxanthoma Elasticum“. primary. Journal of the American College of Cardiology. 71 (10): 1117–1126. March 2018. doi:10.1016/j.jacc.2017.12.062. PMID 29519353.CS1-одржување: display-автори (link)
  26. ↑ „Oral administration of pyrophosphate inhibits connective tissue calcification“. primary. EMBO Molecular Medicine. 9 (11): 1463–1470. November 2017. doi:10.15252/emmm.201707532. PMC 5666306. PMID 28701330.CS1-одржување: display-автори (link)
  27. ↑ „-/- Mouse Model of PXE but Not in the Enpp1 Mutant Mouse Models of GACI“. primary. The Journal of Investigative Dermatology. 139 (2): 360–368. February 2019. doi:10.1016/j.jid.2018.07.030. PMC 6342656. PMID 30130617.CS1-одржување: display-автори (link)
  28. ↑ „Evidence for a founder effect for pseudoxanthoma elasticum in the Afrikaner population of South Africa“. primary. Human Genetics. 111 (4–5): 331–8. October 2002. doi:10.1007/s00439-002-0808-1. PMID 12384774.CS1-одржување: display-автори (link)
  29. ↑ „Pseudoxanthoma elasticum“. Monatschr Prakt Dermatol (германски). 23: 609–17. 1896.
  30. ↑ „Pseudoxanthoma elasticum: mutations in the MRP6 gene encoding a transmembrane ATP-binding cassette (ABC) transporter“. primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (11): 6001–6. May 2000. Bibcode:2000PNAS...97.6001R. doi:10.1073/pnas.100041297. PMC 18548. PMID 10811882.
  31. ↑ „Mutations in ABCC6 cause pseudoxanthoma elasticum“. primary. Nature Genetics. 25 (2): 228–31. June 2000. doi:10.1038/76109. PMID 10835643.CS1-одржување: display-автори (link)
  32. ↑ „Mutations in a gene encoding an ABC transporter cause pseudoxanthoma elasticum“. primary. Nature Genetics. 25 (2): 223–7. June 2000. doi:10.1038/76102. PMID 10835642.CS1-одржување: display-автори (link)
  33. ↑ „Mutations of the gene encoding the transmembrane transporter protein ABC-C6 cause pseudoxanthoma elasticum“. primary. Journal of Molecular Medicine. 78 (5): 282–6. 2000. doi:10.1007/s001090000114. PMID 10954200.CS1-одржување: display-автори (link)
  34. ↑ Liptak, Adam (2013-06-13). „Justices, 9-0, Bar Patenting Human Genes“. The New York Times (англиски). ISSN 0362-4331. Посетено на 2019-08-24.
  35. ↑ Katalin Csiszar, Olivier LeSaux, Zsolt Urban, Sharon Terry, Charles D. Boyd. United States Patent and Trademark Office. „Methods and Composition for Diagnosing and Treating Pseudoxanthoma Elasticum and Related Conditions“. assignment.uspto.gov. Посетено на 2019-08-24.CS1-одржување: користи параметар authors (link)
  36. ↑ Charles D. Boyd, Katalin Csiszar, Olivier LeSaux, Zsolt Urban, Sharon Terry. United States Patent and Trademark Office =. „Methods for Diagnosing Pseudoxanthoma Elasticum“. assignment.uspto.gov. Посетено на 2019-08-24.CS1-одржување: користи параметар authors (link)
  37. ↑ „Learning genetics“. Health Affairs. 22 (5): 166–71. 2003. doi:10.1377/hlthaff.22.5.166. PMID 14515892.
  38. ↑ „Life as a numerator: Putting the person in personal genomics“. Applied & Translational Genomics. 8: 40–1. March 2016. doi:10.1016/j.atg.2016.01.007. PMC 4796705. PMID 27047760.
  39. ↑ Terry, Sharon, Science didn't understand my kids' rare disease until I decided to study it (англиски), Посетено на 2019-08-24
  40. ↑ „Sharon Terry: When Siblings Get A Rare Diagnosis, Can Their Parents Find the Cure? TED Radio Hour“. NPR.org (англиски). Посетено на 2019-08-24.

Надворешни врски

уреди
Класификација
П · Р · П
Надворешни извори



Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Гронблад-Страндбергов_синдром&oldid=5240968“