Википедија

Полиморфизам на гени

Се вели дека генот е полиморфен ако повеќе од еден алел го окупира локусот на тој ген во популацијата.[1] Освен што има повеќе од еден алел на одреден локус, секој алел мора да се појави и кај популацијата со стапка од најмалку 1% за да се смета генерално за полиморфна.[2]

Гените кои ја контролираат бојата на влакната се полиморфни.

Генските полиморфизми може да се појават во кој било регион на геномот. Поголемиот дел од полиморфизмите се тивки, што значи дека не ја менуваат функцијата или изразувањето на генот.[3] Некои полиморфизми можат да се видат. На пример, кај кучињата локусот Е може да има еден од кој било петте различни алели, познати како E, Еm, ЕEg, ЕEh и e.[4] Различните комбинации на овие алели придонесуваат за пигментацијата и моделите што се гледаат кај влакната на кучињата.[5]

Полиморфна варијанта на ген може да доведе до абнормална експресија или до производство на абнормална форма на протеинот; оваа абнормалност може да предизвика или да биде поврзана со болест. На пример, полиморфна варијанта на генот што го кодира ензимот CYP4A11, во кој тимидинот го заменува цитозинот на позицијата 8590 на генот на нуклеотид, го кодира протеинот CYP4A11 кој го заменува фенилаланинот со серин на аминокиселинската положба на протеинот[6] 3. Овој варијантен протеин ја намалува ензимската активност во метаболизирањето на арахидонската киселина до еикосаноидот кој го регулира крвниот притисок, 20-хидроксиеикосаттраеноична киселина. Студијата покажува дека луѓето кои ја носат оваа варијанта во еден или двата од нивните CYP4A11 гени имаат зголемена инциденца на хипертензија, исхемичен мозочен удар и коронарна артериска болест.[6]

Најзначајно, гените кои кодираат за главниот комплекс на хистокомпатибилност (MHC) се всушност најпознатите полиморфни гени. Молекулите на MHC се вклучени во имунолошкиот систем и комуницираат со Т-клетките. Постојат повеќе од 32.000 различни алели на човечки MHC гени од класа I и II, и е проценето дека има 200 варијанти само на HLA-B HLA-DRB1 локусите.[7]

Одреден полиморфизам може да се одржи со балансирана селекција.

Разлики помеѓу генскиот полиморфизам и мутација

уреди

Правило кое понекогаш се користи е да се класифицираат генетските варијанти кои се јавуваат под 1% фреквенција на алели како мутации наместо полиморфизми.[8] Меѓутоа, бидејќи полиморфизмите може да се појават при ниска алелска фреквенција, ова не е сигурен начин да се препознаат нови мутации од полиморфизмите.[9] Мутација е промена на наследна генетска секвенца.

  • Во едноклеточните организми, не постои разлика.
  • Кај повеќеклеточните организми кои се реплицираат преку сексуална репродукција, скоро сите мутации не се пренесуваат на следните генерации. Мутацијата може, или не, да се пренесе на потомството (на пр. ако е мутација што се случува во некои реплицирачки клетки кои не се дел од герминалната линија, ниту еден од потомците нема да ја носи мутацијата).
    • На пример, може да се појави мутација во клетка на кожата како резултат на ултравиолетова светлина што резултира со тиамин димер кој не е правилно поправен пред клетката на кожата да претрпи митоза и да се подели.
    • Ова е сосема различно од мутацијата што се јавува за време на мејозата, која последователно може да се пренесе на идните генерации, и многу е корисно да се биде јасно кога се дискутира за мутациите дали се работи за соматска мутација или мутација на гемлин.[9]

При случај на тивки мутации, нема промена во кондицијата, а притисоците одговорни за Харди-Вајнбергова рамнотежа немаат влијание врз акумулацијата на тивки полиморфизми со текот на времето. Најчесто, полиморфизмот е варијација во еден нуклеотид (SNP), но исто така може да биде вметнување или бришење на еден или повеќе нуклеотиди, промени во бројот на повторувања на кратка или подолга низа (и двата се вообичаени во делови од ДНК која директно не кодира за протеин, како што се SNP, но може да има големи ефекти врз генската експресија).[10][11] Полиморфизмите кои резултираат со промена во фитнесот се грозје за мелницата на еволуцијата со природна селекција. Сите генетски полиморфизми започнуваат како мутација, но може да се рашират меѓу популацијата само ако се герминативни и не се смртоносни алели. Полиморфизмите се класифицираат врз основа на тоа што се случува на ниво на поединечна мутација во нуклеотидна низа (или РНК секвенца во случај на РНК вируси), и каков ефект има мутацијата врз фенотипот (т.е. тивка или резултира со некоја промена во функцијата или промена во фитнесот). Полиморфизмите исто така се класифицираат врз основа на тоа дали промената е во низата на добиениот протеин или во регулирањето на експресијата на генот, што може да се појави на места кои се типично спротиводно и во непосредна близина на генот, но не секогаш.[10][12]

Идентификација

уреди

Полиморфизмите може да се идентификуваат во лабораторија со користење на различни методи. Многу методи користат ПВР за засилување на секвенцата на генот. Откако ќе се засилат, полиморфизмите и мутациите во низата може да се детектираат со секвенционирање на ДНК, директно или по скрининг за варијација со метод како што е анализа на полиморфизмот на конформациската единечна жичка.[13]

Видови

уреди

Полиморфизмот може да биде каква било разлика во низата. Примерите вклучуваат:

  • Еднонуклеотидни полиморфизми (SNPs) се единечни нуклеотидни промени што се случуваат во геномот на одредена локација. Еднонуклеотидниот полиморфизам е најчестата форма на генетска варијација.[14]
  • Вметнувања/бришења во мали размери (Индели) се состојат од вметнувања или бришења на бази во ДНК.[15]
  • Полиморфни повторувачки елементи. Активните транспонирани елементи исто така можат да предизвикаат полиморфизам со вметнување на нови локации. На пример, повторливите елементи од фамилиите Алу и ЛИНИЈА1 предизвикуваат полиморфизми во човечкиот геном.[16]
  • Микросателитите се повторувања на 1-6 базни парови на ДНК секвенца. Микросателитите најчесто се користат како молекуларни маркери, особено за идентификување на врската помеѓу алелите.[17]

Клиничко значење

уреди

Многу различни човечки болести се резултат на полиморфизми. Полиморфизмите исто така играат значајна улога како фактори на ризик за развој на болеста.[18] Полиморфизмите во метаболизмот на лековите, пр. изоензимите на цитохром p450, протеините вклучени во транспортот на лековите (без разлика дали во телото, во заштитените области на телото како мозокот или се излачуваат) како и во специфичните рецепторни протеини на клеточната површина го менуваат ефектот на различни лекови.[12] Ова е област на истражување за безбедност на лекови која брзо се развива.[19][20] Ресурси како HapMap, DbSNP, Ensembl, DNA Data Bank of Japan, DrugBank, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), GenBank и други делови од соработката на меѓународната фармакогеномика на податоци за нуклеотидна секвенца станале клучни во персонализираната медицина, биоинформатика.[21]

Рак на белите дробови

уреди

Полиморфизмите се откриени во повеќе XPD егзони. XPD се однесува на „ксеродерма пигментозум група Д“ и е вклучен во механизмот за поправка на ДНК што се користи при репликација на ДНК. XPD работи со сечење и отстранување на сегменти од ДНК кои се оштетени поради работи како што се пушење цигари и вдишување на други канцерогени еколошки материи.[22] Asp312Asn и Lys751Gln се двата вообичаени полиморфизми на XPD кои резултираат со промена на една аминокиселина.[23] Оваа варијација во алелите Asn и Gln е поврзана со поединци кои имаат намалена ефикасност на поправка на ДНК.[24] Биле спроведени неколку студии за да се види дали овој намален капацитет за поправка на ДНК е поврзан со зголемен ризик од рак на белите дробови. Овие студии го испитувале генот XPD кај пациенти со рак на белите дробови од различна возраст, пол, раса и години. Студиите покажале различни резултати, од заклучокот дека индивидуите кои се хомозиготни за алелот Asn или хомозиготни за алелот Gln имале зголемен ризик од развој на рак на белите дробови,[25] до наоѓање статистичка значајност помеѓу пушачите кои имаат или алел полиморфизам и нивната подложност на рак на белите дробови.[26] Истражувањата продолжуваат да се спроведуваат за да се утврди врската помеѓу полиморфизмите на XPD и ризикот од рак на белите дробови.

Како камен-темелник на перонализираните медицински карциноми, анализата на секвенците станува сè поважна за да се разберат специфичните мутации вклучени во ракот на поединецот, кои се потребни за да се изберат специфични молекуларни цели како што се мутации во различни рецептори, но исто така и за разбирање на полиморфизмите што тие ги наследиле, а кои играат важна улоги во дијагнозата, прогнозата и третманот, како што е третманот на леукемија со 6-меркаптопурин каде токсичноста најмногу зависи од полиморфизмите во повеќе различни гени вклучени во неговиот метаболизам.[27]

Астма

уреди

Астмата е воспалителна болест на белите дробови и идентификувани се повеќе од 100 локуси кои придонесуваат за развојот и сериозноста на состојбата.[28] Со користење на традиционалната анализа на поврзување, овие гени поврзани со астма биле во можност да се идентификуваат во мали количини со помош на студии за асоцијација низ целиот геном (GWAS). Има голем број студии кои истражувале различни полиморфизми на гените поврзани со астма и како тие полиморфизми комуницираат со околината на носителот. Еден пример е генот CD14, за кој е познато дека има полиморфизам кој е поврзан со зголемени количини на протеин CD14, како и со намалени нивоа на IgE серум.[29] Била спроведена студија на 624 деца и биле следени нивните серумски нивоа на IgE бидејќи е поврзано со полиморфизмот во ЦД14. Студијата покажала дека нивоата на IgE во серумот се разликуваат кај децата со C алел во генот CD14/-260 врз основа на типот на алергени на кои редовно се изложени.[30] Децата кои биле во редовен контакт со домашни миленици покажале повисоки серумски нивоа на IgE додека децата кои биле редовно изложени на домашни животни покажале пониски серумски нивоа на IgE.[30] Континуираното истражување на интеракциите помеѓу генот и средината може да доведе до поспецијализирани планови за третман врз основа на околината на поединецот.

Наводи

уреди
  1. ↑ „Genetic polymorphism - Biology-Online Dictionary | Biology-Online Dictionary“. September 2020.
  2. ↑ „Genetic Testing Report-Glossary“. National Human Genome Research Institute (NHGRI) (англиски). Посетено на 2017-11-08.
  3. ↑ Chanock, Stephen (2017-05-22). „Technologic Issues in GWAS and Follow-up Studies“ (PDF). Genome.gov. Архивирано од изворникот (PDF) на 2018-08-22. Посетено на 2024-02-22.
  4. ↑ „Dog Coat Colour Genetics“.
  5. ↑ „E-Locus (Recessive Yellow, Melanistic Mask Allele)“. www.animalgenetics.us. Архивирано од изворникот на 2017-10-30. Посетено на 2017-11-08.
  6. ↑ 6,0 6,1 „20-HETE and blood pressure regulation: clinical implications“. Cardiology in Review. 22 (1): 1–12. 2014. doi:10.1097/CRD.0b013e3182961659. PMC 4292790. PMID 23584425.
  7. ↑ Bodmer, J. G.; Marsh, S. G. E.; Albert, E. D.; Bodmer, W. F.; Bontrop, R. E.; Dupont, B.; Erlich, H. A.; Hansen, J. A.; Mach, B. (1999-04-01). „Nomenclature for factors of the HLA system, 1998“. European Journal of Immunogenetics (англиски). 26 (2–3): 81–116. doi:10.1046/j.1365-2370.1999.00159.x. ISSN 1365-2370. PMID 10331156.
  8. ↑ „Genetic Polymorphism and How It Lasts over Generations“.
  9. ↑ 9,0 9,1 Karki, Roshan; Pandya, Deep; Elston, Robert C.; Ferlini, Cristiano (2015-07-15). „Defining "mutation" and "polymorphism" in the era of personal genomics“. BMC Medical Genomics. 8: 37. doi:10.1186/s12920-015-0115-z. ISSN 1755-8794. PMC 4502642. PMID 26173390.
  10. ↑ 10,0 10,1 Chorley, Brian N.; Wang, Xuting; Campbell, Michelle R.; Pittman, Gary S.; Noureddine, Maher A.; Bell, Douglas A. (2008). „Discovery and verification of functional single nucleotide polymorphisms in regulatory genomic regions: Current and developing technologies“. Mutation Research. 659 (1–2): 147–157. doi:10.1016/j.mrrev.2008.05.001. ISSN 0027-5107. PMC 2676583. PMID 18565787.
  11. ↑ Albert, Paul R. (November 2011). „What is a functional genetic polymorphism? Defining classes of functionality“. Journal of Psychiatry & Neuroscience : Jpn. 36 (6): 363–365. doi:10.1503/jpn.110137. ISSN 1180-4882. PMC 3201989. PMID 22011561.
  12. ↑ 12,0 12,1 Sadee, W; Wang, D; Papp, AC; Pinsonneault, JK; Smith, RM; Moyer, RA; Johnson, AD (March 2011). „Pharmacogenomics of the RNA World: Structural RNA Polymorphisms in Drug Therapy“. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 89 (3): 355–365. doi:10.1038/clpt.2010.314. ISSN 0009-9236. PMC 3251919. PMID 21289622.
  13. ↑ Bull, Laura (2013). Genetics, Mutations, and Polymorphisms (англиски). Landes Bioscience.
  14. ↑ „What are single nucleotide polymorphisms (SNPs)?“.
  15. ↑ „Natural genetic variation caused by small insertions and deletions in the human genome“. Genome Research. 21 (6): 830–9. 2011. doi:10.1101/gr.115907.110. PMC 3106316. PMID 21460062.
  16. ↑ „Small insertions and deletions (INDELs) in human genomes“. Human Molecular Genetics. 19 (R2): R131–6. 2010. doi:10.1093/hmg/ddq400. PMC 2953750. PMID 20858594.
  17. ↑ „Difference Between Minisatellite and Microsatellite“.
  18. ↑ „Polygenic Risk Scores“. www.genome.gov (англиски). Посетено на 2024-02-17.
  19. ↑ Research, Center for Drug Evaluation and (2024-02-02). „Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling“. FDA (англиски).
  20. ↑ „Genomics and Medicine“. www.genome.gov (англиски). Посетено на 2024-02-17.
  21. ↑ Mizrachi, Ilene (2007-08-22), „GenBank: The Nucleotide Sequence Database“, The NCBI Handbook [Internet] (англиски), National Center for Biotechnology Information (US), Посетено на 2024-02-17
  22. ↑ Hou, S.-M. (2002-04-01). „The XPD variant alleles are associated with increased aromatic DNA adduct level and lung cancer risk“. Carcinogenesis (англиски). 23 (4): 599–603. doi:10.1093/carcin/23.4.599. ISSN 0143-3334. PMID 11960912.
  23. ↑ Qin, Qin; Zhang, Chi; Yang, Xi; Zhu, Hongcheng; Yang, Baixia; Cai, Jing; Cheng, Hongyan; Ma, Jianxin; Lu, Jing (2013-11-15). „Polymorphisms in XPD Gene Could Predict Clinical Outcome of Platinum-Based Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer Patients: A Meta-Analysis of 24 Studies“. PLOS ONE. 8 (11): e79864. Bibcode:2013PLoSO...879864Q. doi:10.1371/journal.pone.0079864. ISSN 1932-6203. PMC 3829883. PMID 24260311.
  24. ↑ „ERCC2 /XPD gene polymorphisms and lung cancer: a HuGE review“. American Journal of Epidemiology. 161 (1): 1–14. 2005. doi:10.1093/aje/kwi018. PMID 15615908.
  25. ↑ Liang, Gang; Xing, Deyin; Miao, Xiaoping; Tan, Wen; Yu, Chunyuan; Lu, Wenfu; Lin, Dongxin (2003-07-10). „Sequence variations in the DNA repair gene XPD and risk of lung cancer in a Chinese population“. International Journal of Cancer (англиски). 105 (5): 669–673. doi:10.1002/ijc.11136. ISSN 1097-0215. PMID 12740916.
  26. ↑ Misra, R Rita; Ratnasinghe, Duminda; Tangrea, Joseph A; Virtamo, Jarmo; Andersen, Mark R; Barrett, Michael; Taylor, Philip R; Albanes, Demetrius (2003). „Polymorphisms in the DNA repair genes XPD, XRCC1, XRCC3, and APE/ref-1, and the risk of lung cancer amongmale smokers in Finland“. Cancer Letters. 191 (2): 171–178. doi:10.1016/s0304-3835(02)00638-9. PMID 12618330.
  27. ↑ Moradveisi, Borhan; Muwakkit, Samar; Zamani, Fatemeh; Ghaderi, Ebrahim; Mohammadi, Ebrahim; Zgheib, Nathalie K. (2019-08-27). „ITPA, TPMT, and NUDT15 Genetic Polymorphisms Predict 6-Mercaptopurine Toxicity in Middle Eastern Children With Acute Lymphoblastic Leukemia“. Frontiers in Pharmacology. 10: 916. doi:10.3389/fphar.2019.00916. ISSN 1663-9812. PMC 6718715. PMID 31507415.
  28. ↑ „Genetic polymorphisms and associated susceptibility to asthma“. International Journal of General Medicine. 6: 253–65. 2013. doi:10.2147/IJGM.S28156. PMC 3636804. PMID 23637549.
  29. ↑ Baldini, M.; Lohman, I. C.; Halonen, M.; Erickson, R. P.; Holt, P. G.; Martinez, F. D. (May 1999). „A Polymorphism* in the 5' flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E“. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 20 (5): 976–983. doi:10.1165/ajrcmb.20.5.3494. ISSN 1044-1549. PMID 10226067.
  30. ↑ 30,0 30,1 Eder, Waltraud; Klimecki, Walt; Yu, Lizhi; von Mutius, Erika; Riedler, Josef; Braun-Fahrländer, Charlotte; Nowak, Dennis; Martinez, Fernando D.; Allergy And Endotoxin Alex Study Team (September 2005). „Opposite effects of CD 14/-260 on serum IgE levels in children raised in different environments“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 116 (3): 601–607. doi:10.1016/j.jaci.2005.05.003. ISSN 0091-6749. PMID 16159630.
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Полиморфизам_на_гени&oldid=5225577“