Википедија

Антикоагуланс

(Пренасочено од Антикоагуланси)

Антикоагуланси или противзгрутчувачи — средства кои се користат за спречување на згрутчување на крвта. Дејствуваат врз плазматската коагулација, т.е. факторите на коагулација во крвната плазма.

Антикоагуланс
Класа на лек
Коагулациската каскада и главните класи на антикоагуланси
ATC кодB01
Надворешни врски
MeSHD00534-class

Се разликуваат директни антикоагуланси, кои директно ги инхибираат факторите на коагулација, од индиректни антикоагуланси, кои дејствуваат на ниво на спречување на синтезата на факторите на коагулацијата или пак им е потребен кофактор за да ја спречат коагулацијата. Типични претставници на директните антикоагуланси се хирудин и активните супстанции познати и како директни орални антикоагуланси, скратено ДОАК, уште наречени и нови орални антикоагуланси, или скратено НОАК, како што се апиксабан, дабигатран, едоксабан и ривароксабан. Класични претставници на индиректните антикоагуланси се антагонистите на витамин К, фенпрокумон, аценокумарол или варфарин, како и хепарините.[1]

Треба да се прави разграничување помеѓу антикоагуланси и инхибитори на тромбоцитната агрегација. Додека антикоагулансите ја инхибираат плазматската коагулација (секундарна хемостаза), инхибиторите на тромбоцитната агрегација ја попречуваат функцијата на тромбоцитите да агрегираат, т.е. ја запираат примарната хемостаза. Претставници на инхибиторите на тромбоцитната агрегација се ацетилсалицилна киселина (АСА), клопидогрел, прасугрел и тикагрелор.

Терминот разредувач на крв е погрешен и за антикоагулансите и за инхибиторите на агрегација на тромбоцити, бидејќи овие средства не ја разредуваат крвта во смисла намалување на вискозноста на крвта, туку овие средства дејствуваат на намалување на способноста на крвта за згрутчување. Вистинското разредување на крвта е хемодилуција, метод за насочено намалување на хематокритот, на пр. со инфузија на течности. Разредувањето на крвта во вистинска смисла на зборот се нарекува хемодилуција, метод за намалување на хематокритот на крвта, на пример преку инфузија на течности.

Причини за антикоагулација

Антикоагулансите се неопходни кај болести или состојби во кои постои тенденција за згрутчување на крвта (формирање на тромби). Со давањето на антикоагуланси, може да се избегне тромбоза или емболија во артериите или вените. Втората причина за терапијата со антикоагуланси е лекување на постоечка тромбоза или емболија.

Профилакса (превентивно спречување)

Антикоагулансите често се користат за спречување на тромбоза или белодробна емболија пред, за време и по операции и во случаи кога пациентот подолго време лежи во кревет. Исто така, често е неопходно да се инхибира коагулацијата на крвта при катетарски интервенции на срцето, како и при земање примероци на крв за афереза ​​на матични клетки, понатаму кога крвта се изнесува надвор од човечкото тело во системи од цевки (дијализа, срцево-белодробна машина) или цевки за транспорт на крв.

Терапија

Најчеста причина за терапевтска антикоагулација е невалвуларна атријална фибрилација на срцето (треперење на преткомората на срцето од некоја причина која не е срцевиот залисток). При оваа срцева аритмија (нарушување на срцевиот ритам) постои зголемен ризик од мозочен удар и емболија, што може да се намали кај многу пациенти преку антикоагулантна терапија. Втората најчеста причина е тромбозата (обично во вените на нозете). Овде, антикоагулацијата во акутната фаза е наменета да спречи понатамошно проширување на тромбозата и како и повторно појавување на тромбоза. Додека на повеќето пациенти им е потребен третман само неколку месеци по тромбозата, во некои изолирани случаи (на пример повторувачка тромбоза или вродени нарушувања на крварење како отпорност кон активирана белковина Це, т.е. АПЦ-резистенција), може да биде потребна доживотна антикоагулација. На пациентите по операција на срцеви залисток секогаш им е потребна антикоагулација, често само неколку недели или месеци во случај на биолошки залистоци, но обично доживотно во случај на вештачки залистоци.

Антикоагулација и ризик за крварење

Главниот ризик од употребата на антикоагулантните лекови е ризикот за крварење. Пациентите кои постојано земаат антикоагуланси крварат подолго. Тие се склони кон модринки и имаат поголем ризик од крварење од урогениталниот или гастроинтестиналниот тракт. Особено се стравува од мозочно крварење. Крварењето за време на антикоагулантната терапија често се јавува по траума, но и спонтано. Колку е поинтензивен антикоагулантниот ефект (висока доза на антикоагуланс или комбинација од неколку антикоагуланси), толку е поголем е ризикот од крварење. Постојат и фактори на пациентот кои го зголемуваат ризикот од крварење.

Според податоците од данскиот регистар[2], инциденцата на крварење за кое е потребна хоспитализација (болничко згрижување) при новопочната антитромботична терапија кај пациенти со пост-миокарден инфаркт е 4,6% во текот на 1,3 години. Ризикот варира кај различните антитромботици или нивните комбинации:

Крварење при терапија со антикоагуланси за кои е потребно болничко згрижување:

Начин на спречување на згрутчувањето на крвта Веројатност за крварење (преку 1,3 години)
едноставна тромбоцитна инхибиција со ASS 2,6 %
двојна тромбоцитна агрегација (ASS+клопидогрел) 3,7 %
орална антикоагулација со витамин К-антагонист 4,3 %
комбинација од ASS+витамин К-антагонист 5,1 %
тројна терапија: ASS+клопидогрел+витамин К-антагонист 12 %

Ако се додадат уште и крварењата за кои не е потребно болничко згрижување, тогаш околу еден од пет луѓе кои примаат орални антикоагуланси доживуваат компликации на крварење секоја година. Во студијата наречена RE-LY[3], во која антагонистот на витамин К, варфарин, беше спореден со две различни дози на инхибиторот на тромбин, дабигатран, во индикација за атријална фибрилација, се утврдиле годишни стапки на крварење (големи и мали крварења) од 13,6% (при доза за дабигатран од 2 x 110 mg), 16,4% (при доза за дабигатран од 2 x 150 mg) и 18,1% (за варфарин). Во однос на веројатноста за крварење, постои јасна врска помеѓу употребената доза и, во случај на антагонисти на витамин К, квалитетот на прилагодувањето на INR.

За да проценка на ризикот од крвавење се користат и различни бодновни скали за ризик (англиски: risk score), HAS-BLED[4] бодовната скала или HEMORR2HAGES бодовната скала.

HAS-Bled-Score (ESC упатство од 2010)
буква значење клиника бодови
H Hypertension

(висок крвен притисок)

висок крвен притисок (RR систолен преку 160 mmHg) 1
A Abnormal liver or renal function

(нарушена функција на црн дроб или бубрези)

тешко нарушување функцијата на црниот дроб/бубрезите (по 1 поен, соодветно) 1–2
S Stroke

(мозочен удар)

прележан мозочен удар 1
B Bleeding

(крварење)

крварење во минатото или наклонетост кон крварење 1
L Labile INRs

(нестабилен INR)

нестабилно прилагодување (<60 % на INR-вредностите во целната област) 1
E Elderly

(постари лица)

возраст над 65 години 1
D Drugs or alcohol

(дроги или алкохол)

лекови, дроги, алкохол, како на пример нестероидални антивоспалителни лекови или алкохолизам 1–2

Почнувајќи од збирна вредност од 3 бодови постои зголемен ризик од крварење, за што е потребна посебна претпазливост при препишување антикоагуланси (избор на супстанции, намалување на дозата доколку е потребно) и нивно следење (редовни консултации со матичен лекар и лабораториски тестови). Критичарите истакнуваат дека повеќе од половина од компликациите поврзани со антикоагулантната терапија може да се проследат наназад до грешките во справувањето со лековите. Најчести грешки при земање лекови се занемарување на интеракциите со лекови, третман со несоодветен антикоагуланс за пациентот, несигурен внес на лекови (непридржување кон терапијата), несоодветно следење на терапијата, неточни индикации и дози и прекини на информациите помеѓу лекарите што лекуваат.[5]

Земање предвид на ризиците и придобивките

Во случај на одлука за отпочнување на терапија со антикоагуланси, ризикот од крварење мора биде споредлив со соодветна терапевтска корист. На пример, оралната антикоагулација кај пациенти со преткоморно срцево треперење (атријална фибрилација) го намалува ризикот од мозочен удар за повеќе од 60%.[6] Ако пациентот е со висок ризик од мозочен удар, на пр. ризик од 6% годишно (проценето, на пример, со користење на резултатот CHA2DS2-VASc), тогаш ризикот од значително крварење при антитромботична терапија може да биде значително помал од добиената корист со земање на антикоагулантниот лек. Затоа, пациентите треба да бидат свесни за потенцијалната корист од терапијата, како и за ризикот. Затоа, во упатствата за третман на атријална фибрилација на Европското здружение за кардиологија (ESC) исто така се препорачува да се разговара со пациентот за сите аспекти на терапијата со антикоагуланси за да се постигне партиципативно одлучување (англиски: заедничко одлучување) и да се постигне информирана согласност.

Лекови и најзначајни својства

Во зависност од принципот на дејство, лековите може да се поделат на директни и индиректни антикоагуланси. Поделба на лековите може да се направи и врз основа на начинот на администрација на лекот, според ова се разликуваат антикоагуланси кои можат да се земаат орално и антикоагулански кои не може да се земаат орално.

Индиректни антикоагуланси

Индиректните антикоагуланси не го инхибираат плазматското згрутчување директно.

Кумарини (витамин К-антагонисти)

Таканаречената орална антикоагулација со кумарини (активни супстанции: фенпрокумон, аценокумарол, варфарин) делува така што исцрпува присуството на коагулационите фактори кои се зависни од витаминот К во крвта - тоа се факторите II, VII, IX и X. Тие повеќе не се формираат доволно и времето на крварење се зголемува. Ефектот може да се мери со времето на крварење. Денес определувањето се заснова на INR вредноста (порано на Quick вредноста). Степенот на антикоагулантниот ефект не зависи само од земената доза, туку и од исхраната и метаболизмот на пациентот. Храната богата со витамин К како на пример кељ или брокула може да доведат до слабеење на ефектот на кумарин.[7] Покрај тоа, кумарините подлежат на екстензивен метаболизам во телото. Тие се модифицирани од голем број ензими и кога се апсорбираат и кога се елиминираат од телото. Потребата за кумарин на пациентот не може да се предвиди поради индивидуално различните нивоа на активност на овие ензими (се разликуваат следниве главни типови на луѓе според активноста на соодветните ензими: бавни, брзи, ултрабрзи метаболизатори). Затоа, терапијата започнува бавно, со постојано следење на INR вредноста. Кога ќе се постигне целниот INR, се одредува доза на одржување и се запишува во табела за коагулација. На некои пациенти им требаат само 2 таблети неделно, на други 8. Друга збунувачка променлива е интеракцијата со лекови. Многу лекови, вклучително и фитофармацевтски препарати, директно и индиректно влијаат на дејството на кумарините. Најважните интеракции се наведени во соодветните информации за производот.

Оралната антикоагулација со кумарини подразбира редовно земање таблети. Дозата ја одредуваат лекарите кои се одговорни за лекувањето. Колку е поголем INR, толку е поинтензивна антикоагулацијата. Некои индикации бараат помалку силна антикоагулација (на пример, кај INR 2-3, при невалвуларна атријална фибрилација), други многу посилна (на пр. INR 3,5-4 кај одредени вештачки срцеви залистоци). Колку е поголем INR, толку е поголем ризикот од крварење и колку повеќе се нестабилни прилагодувањата на INR, толку е поголем ризикот од компликации од терапијата (тромбоза, емболија и крварење).

Сепак, околу една третина од пациентите имаат проблеми при третманот со кумарин. На пример, INR варира многу, внесот е несигурен или пациентите почесто паѓаат или имаат спонтани хематоми. Ова често води до прекинување на терапијата од безбедносни причини или воопшто не се започнува, иако пациентите би имале голема корист од терапијата. Друг проблем е што ефектите на кумаринот траат неколку дена, што може да биде многу неповолно во случај на крварење или операција. Во овој случај, може да се додаде витамин К. Коагулацијата потоа се враќа во нормала во рок од неколку часа. Сепак, администрацијата на витамин К не претставува антидот на кумарин во класична смисла. Во итен случај, факторите на коагулација кои недостасуваат (на пример, комплексот на протромбин) исто така може да се внесат.

Хепарини

Хепарините можат да се администрираат само парентерално. Тие претставуваат гликозаминогликани чиј антикоагулантен ефект се должи на зголемување на активноста на ендогениот антитромбин. Антитромбинот доведува до инактивација на факторот Xa кој ја поттикнува коагулацијата. Според моларната маса, може да се направи разлика помеѓу нефракциониран хепарин (UFH) и хепарин со ниска молекуларна тежина (LMWH). Додека нефракционираниот хепарин делува дополнително на забрзување на инактивацијата на тромбин, хепарините со ниска молекуларна тежина под моларна маса од 5400 u ја губат оваа способност.[8]

Моларната маса влијае на фармакокинетиката на поединечните супстанции. Општо земено, како што се намалува моларната маса, биорасположивоста и полуживотот се зголемуваат. Дополнително, лабораториската контрола на ефектот се разликува поради споменатите механизми на дејство. Додека ефектот на нефракциониран хепарин може да се тестира со одредување на парцијално време тромбопластинско време, хепарините со ниска молекуларна тежина може да се проверат само преку активност на анти-фактор Xa.[9] Администрацијата на фракциониран хепарин нема ефект врз INR.

Нефракционираниот хепарин се администрира подкожно (субкутано) 2-3 пати на ден или интравенски, обично како континуирана инфузија. Полуживотот е 30 до 60 минути. Ефектот на нефракционираниот хепарин брзо исчезнува и може брзо да се неутрализира со давање на антидотот протамин.

Нискомолекуларните (=фракционирани) хепарини се добиваат од нефракциониран хепарин. Претставници на оваа група се цертопарин, далтепарин, еноксапарин, надропарин, ревипарин и тинзапарин. Во зависност од индикациите и препаратот, хепарините се аплицираат субкутано 1-2 пати на ден. Во зависност од употребениот препарат на нискомолекуларен хепарин, неговиот ефект може привремено да се неутрализира за 50 до 85% со помош на протамин.[10]

Директни орални антикоагуланси (ДОАК)

Директните орални антикоагуланси (ДОАК)[11], порано се нарекуваа и нови орални антикоагуланси (НОАК). Меѓутоа сега тие се користат рутински и затоа подобро е да се користи името директни орални антикоагуланси, бидејќи со тоа исто така се нагласува и нивниот механизам на механизм на дејство, кој се разликува од оној на групата кумарини. Овие лекови директно интервенираат во каскадата на коагулација и директно ги инхибираат индивидуалните фактори на коагулација. Моментално на пазарот се директните инхибитори на факторот Stuart-Prower (фактор на коагулација Xa) и тромбин (коагулационен фактор IIa).

Инхибитори на фактор Xa

Инхибитори на фактор IIa

ДОАК се повеќе ги заменуваат кумарините. Тие имаат практична предност што вредностите на коагулација не мора редовно да се проверуваат. Пациентите земаат фиксна доза еднаш (ривароксабан, едоксабан) или двапати дневно (дабигатран, апиксабан). Недостатоци се неговата значително повисока цена (околу 15 пати повисока од онаа на фенпрокумонот)[12] и тоа што не се потребни контроли на INR значи дека нема информации за интензитетот на антитромботската терапија, па терапијата е до одреден степен, слепа. Редовните посети на матичен лекар за INR проверки и придружните клинички проверки исто така отпаѓаат.

Повеќето студии покажале дека ДОАК се приближно исто толку ефикасни во намалувањето на мозочниот удар како и кумарините и во целина со малку помалку компликации на крварење, особено за мозочно крварење.[13] Сепак, во овие студии бил користен варфарин, што е невообичаен за препишување во земјите Германија и Австрија и квалитетот на поставката за INR бил незадоволителен (ретко самоуправување). Ова би можело да го искриви резултатот во корист на ДОАК. ДОАК се вредна опција во случај на специфични контраиндикации за кумарини, зголемен ризик од интеракции со лекови специфични за кумарин, силно флуктуирачки вредности на INR или ако редовното следење на вредноста на INR е тешко од разбирливи причини.[14]

При изборот на ДОАК, одлучувачки треба да бидат само медицинските аспекти како што се истовремено присуство на болести, примањето на други лекови, потенцијалните интеракции и функцијата на бубрезите. Дополнително, мора да се земат предвид деталните резултати на поединечните супстанции во соодветните студии за одобрување на лекот. При изборот на ДОАК треба да се земе предвид и достапноста на антидот (противотров). Затоа, ДОАК не смеат да се сметаат како еднакви. Сè повеќе се појавува комплицирана диференцијална индикација и сите прашања во врска со нивната примена се сè уште далеку од одговорени.

Проблем со директние оралнми антикоагуланси (ДОАК) е невнимателното и негрижливо ракување со овие навидум лесно контролирани антикоагуланси. На пример, се критикува сè понеточното и премногу лабавото ракување со ДОАК, што би значело губење на малитие клинички предности на ДОАК наспроти витамин К-антагонистите. Вообичаени грешки кои можат да се избегнат и што доведуваат до сериозни несакани ефекти се непостоечка индикација за антикоагулација (непотребен/прекумерен третман), незнаење или непочитување на интеракциите со други лекови, третман со антикоагуланс кој е несоодветен за пациентот или погрешна доза, неправилно примање на лековите и несоодветно следење на терапијата. Други чести проблеми во врска со ДОАК се недостатоци во обуката на пациентите, несигурноста предизвикана од скандалозните медиумски извештаи, самолекувањето со препарати без рецепт со потенцијал за интеракција со лекот, минимизирањето на маркетингот на производителите на ДОАК, што ги потценува предностите и ризиците, како и губење на контакт помеѓу општите лекари и пациентите поради недостаток на INR контроли.

Врз основа на препораките на Европската асоцијација за срцев ритам (European Hearth Rythm Association, EHRA)[15], се предлага структурирана грижа/контроли за следење со цел се подобри безбедноста на терапијата со ДОАК. Според ова, дури и во случај на третман со ДОАК, лекарот кој го препишува лекот треба да издаде антикоагулантна лична карта или карта за итна помош. Интервалите и содржината на контролите кои се препорачани се наведени во продолжение:

  • Прв преглед еден месец по првиот рецепт: распрашување на пациентот за тромботични, емболични или настани со крварење; несакани ефекти и придржување на пациентот на терапијата; Проверка на останатите лекови кои ги прима пациентот за можни интеракции; евалуација на соодветноста на избраниот ДОАК и дозата; Одредување на наредната последователна контрола и потребните лабораториски контроли. Едукација на пациентите.
  • Потоа, клинички прегледи на секои 3 месеци (максимум на секои 6 месеци), во зависност од факторите на пациентот како што се возраста, функцијата на бубрезите и заболувањата. Содржината на посетите е како и при првиот преглед.

Сите пациенти на терапија со ДОАК треба да прават лабораториски преглед најмалку еднаш годишно (функција на бубрезите, функција на црниот дроб, крвна слика). Пациенти на возраст од 75 години или постари (особено ако примаат дабигатран) и изнемоштени пациенти дури и почесто, најмалку на секои 6 месеци. Пациентите со бубрежна инсуфициенција со креатинин клиренс помал или еднаков на 60 ml/min треба да прават тест на крвта на одреден број месеци (x-број на месеци) според формулата: x = клиренс на креатинин/10 (на пример, ако клиренсот изнесува 30 ml/min, тоа значи x = 30/10 или x=3, односно контрола на секои 3 месеци). Лабораториски тестови се препорачуваат и за сите состојби кои можат да ја нарушат функцијата на бубрезите или црниот дроб. Не се препорачуваат рутински определувања на серумските нивоа на ДОАК.

За разлика од кумарините, постојат специфични антидоти (противотров) за ДОАК. За лекот дабигатран е одобрен антидот во ноември 2015 година под името Idarucizumab (трговско име Praxbind). Овој антидот е ефикасен само против дабигатран и, во случај на крварење опасно по живот, целосно го спречува ефектот на дабигатран во рок од неколку минути. Во мај 2018 година, рекомбинантниот андексанет алфа (трговско име AndexXa) беше одобрен како антидот за антагонистите на факторот Xa ривароксабан и апиксабан во САД. Тој беше одобрен во Европа во април 2019 година.

Доколку се појави интракранијално крварење за време на терапијата со дабигатран, апиксабан или ривароксабан, препорачани се следните мерки:

  • Прекинување (или паузирање) на ДОАК
  • Ако дабигатран или ривароксабан биле земени во последните 2 часа: се дава активен јаглен
  • Протромбин концентрат (PPSB) во доза од 30 U/kg телесна тежина
  • Во случај на ривароксабан, може да се земе предвид и администрација на активиран протромбински комплекс или рекомбинантен фактор VIIa
  • Одржување на систолен крвен притисок под 140 mmHg.[16]

Други лекови

  • Фондапаринукс – трговско име Арикстра®, фактор Xa инхибитор за субкутана употреба
  • Данапароид - трговско име Оргаран®
  • Хирудин, инхибитор на тромбин, откриен во 1884 година како прв антикоагулантен принцип.[17]
  • Бивалирудин, хирудин добиен од пијавици
  • Средства за комплексирање на калциум, како што се цитрат или ЕДТА, кои спречуваат згрутчување на крвта со врзување на калциум (хелатен комплекс). Пред сè, цитратната антикоагулација сè повеќе се користи во процедурите на дијализа. Предноста е што самиот пациент е ослободен од антикоагулација; антикоагулацијата се одвива само во системот надвор од телото. Ова значи дека пациентите кои не толерираат хепарин (HIT II, ​​TBI) или се септични, исто така, може да се лекуваат.
  • Аргатробан - трговско име Argatra, инхибитор на фактор IIa, за интравенска администрација
  • Отамиксабан, инхибитор на факторот Xa, за интравенска администрација

Ин витро (во лабораторија)

При лабораториско тестирање на крвта, се додаваат антикоагуланси како што се EDTA, цитрат, амониум хепарин, литиум хепарин или кисела цитрат декстроза (ACD), за да може да се испита незгрутчена крв. Тубичките во кои се собира земената крв се веќе обложени со антикоагуланс. Така на пример, крвта која се собира во тубичка обложена со цитрат уште се нарекува и цитратна крв.

Хемодилуција (разредување на крвта)

Антикоагулансите кои колоквијално понекогаш се наречени разредувачи на крвта треба да се разликуваат од вистинските агенси за разредување на крвта, плазма експандерите, бидејќи антикоагулансите не ја намалуваат ниту значително вискозноста на крвта ниту концентрацијата на крвните клетки и вкупниот хематокрит.

  • Плазма експандерите не можат да се земат преку апчиња, тие се внесуваат преку инфузија
  • Експандерите на плазмата, исто така, ја намалуваат способноста на крвта да се згрутчува, што често е несакан ефект. Овој несакан ефект варира во јачината во зависност од класата на супстанцијата, во зависност од следново:
    • дали намалувањето на способноста за згрутчување на крвта е предизвикано како последица на намалување на концетрацијата на фактори на коагулација и на тромбоцити (желатински препарати)
    • или е предизвикано фармаколошки.
  • Плазма експандерите имаат две главни области на примена:
    • Надомест недостатокот на волумен во циркулаторниот систем во случај на големи загуби на крв.
    • Намалување на вискозноста при свеж мозочен удар.

Надворешни врски

  1. ↑ „B. Pötzsch: Antikoagulation. In: Medizinische Klinik – Intensivmedizin und Notfallmedizin. 108, 2013, S. 326, doi:10.1007/s00063-013-0243-1“.
  2. ↑ [doi:10.1016/S0140-6736(09)61751-7 „Sørensen R., et al.: Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. In: Lancet. Band 374, 2009, S. 1967–1974“] Проверете ја вредноста |url= (help).
  3. ↑ „Stuart J. Connolly, Michael D. Ezekowitz, Salim Yusuf, John Eikelboom, Jonas Oldgren: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. In: New England Journal of Medicine. Band 361, Nr. 12, 17. September 2009“.
  4. ↑ „Management of Atrial Fibrillation, ESC Clinical Practice Guidelines, European Society of Cardiology 2010“ (PDF).
  5. ↑ „Orale Antikoagulanzien: besseres Medikationsmanagement erforderlich. In: Ludwig WD, Schuler J (Hrsg.): Der Arzneimittelbrief. Band 52, Nr. 6, 2018, ISSN 1611-2733, S. 41–43 (der-arzneimittelbrief.de)“.
  6. ↑ „Robert G. Hart, Lesly A. Pearce, Maria I. Aguilar: Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. In: Annals of Internal Medicine. Band 146, Nr. 12, 19. Juni 2007, S. 857–867, PMID 17577005“.
  7. ↑ „Vitamin K in Lebensmitteln. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) Deutsche Herzstiftung, archiviert vom Original am 14. August 2018; abgerufen am 16. Juli 2018“ (PDF). Архивирано од изворникот (PDF) на 2018-08-14. Посетено на 2022-12-31.
  8. ↑ „B. Pötzsch: Antikoagulation. In: Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin. 108, 2013, S. 327, doi:10.1007/s00063-013-0243-1“.
  9. ↑ „B. Pötzsch: Antikoagulation. In: Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin. 108, 2013, S. 327, doi:10.1007/s00063-013-0243-1“.
  10. ↑ „Crowther MA et al.: Mechanisms responsible for the failure of protamine to inactivate low-molecular-weight heparin. In: Br J Haematol. 116, Nr. 1, Januar 2002, S. 178–186, PMID 11841415“.
  11. ↑ „B. Kemkes-Matthes: Antikoagulation – direkte orale Antikoagulanzien. 'In: Der Internist. Band 58, 2017, S. 585–597“. Отсутно или празно |url= (help)
  12. ↑ „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. (PDF) Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, September 2016, abgerufen am 17. Juli 2018“ (PDF).
  13. ↑ „Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse. In: Der Arzneimittelbrief. Ludwig WD, Schuler J, S. 41–43, abgerufen am 17. Juli 2018“.
  14. ↑ „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. (PDF) Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, September 2016, abgerufen am 17. Juli 2018“ (PDF).
  15. ↑ „Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S Potpara, Pierre Albaladejo, Matthias Antz: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. In: European Heart Journal. Band 39, Nr. 16, 19. März 2018, S. 1330–1393“. Отсутно или празно |url= (help)
  16. ↑ „Manio von Maravic: Neurologische Notfälle. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 311–356, hier: S. 318 (Intrakranielle Blutung bei neuen oralen Antikoagulanzien)“. Отсутно или празно |url= (help)
  17. ↑ „Axel W. Bauer: Antikoagulantium. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin/ New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 71 f.“. Отсутно или празно |url= (help)
Преземено од „https://mk.wikipedia.org/w/index.php?title=Антикоагуланс&oldid=5140189“