Канаванова болест
Канаванова болест или болеста Канаван-Ван Богаерт-Бертранд била ретка и фатална автосомно рецесивна[1] дегенеративна болест која предизвикувала прогресивно оштетување на нервните клетки и губење на белата маса во мозокот.[2] Тоа било едно од најчестите дегенеративни церебрални заболувања во детството.[3] Таа била предизвикана од недостаток на ензимот аминоацилаза 2, и била една од групата на генетски болести означени како леукодистрофии. Се одликувала со дегенерација на миелинот во фосфолипидниот слој кој го изолирал аксонот на невронот и бил поврзан со ген кој се наоѓа на човечкиот хромозом 17.
Симптоми и знаци
уредиСимптомите на најчестата (и најсериозната) форма на Канаванова болест обично се појавувале во раното детство, обично помеѓу првите три до шест месеци од животот. Канавановата болест потоа брзо напредувала од таа фаза, со типични случаи кои вклучувале интелектуална попреченост, губење на претходно стекнати моторни вештини, тешкотии во хранењето, абнормален мускулен тонус (т.е. почетен флопист - хипотонија - што на крајот можел да се претвори во спастичност), слаба контрола на главата и мегалоцефалија (ненормално зголемена глава).. Се појавувало и парализа, слепило или напади.
Постоела многу поретка варијанта на Канавановата болест која генерално била многу помалку сериозна и вклучувала подоцнежен почеток на симптоми, кои често биле благи и неспецифични за да останат непрепознаени како манифестации на Канаванова болест.[4] Се чини дека оваа варијанта немала никакво влијание врз животниот век и обично била ограничена на мали случаи на доцнење во развојот на говорот и моторните вештини.
Патофизиологија
уреди
Канавановата болест се наследувала на автосомно рецесивен начин. Кога двајцата родители се носители, шансата за имање засегнато дете била 25%. Генетското советување и генетското тестирање биле препорачувани за семејства со двајца родителски носители.[5]
Канавановата болест била предизвикана од дефектен ген ASPA кој бил одговорен за производство на ензимот аспартоацилаза . Намалената активност на аспартоацилаза го спречувала нормалното разградување на ацетил аспартат, при што акумулацијата на N -ацетил аспартат или недостатокот на неговиот понатамошен метаболизам го попречувала растот на миелинската обвивка на нервните влакна на мозокот. Миелинската обвивка била масната обвивка што ги опкружувала нервните клетки и делувала како изолатор, овозможувајќи ефикасен пренос на нервните импулси.[6]
Дијагноза
уредиДијагнозата на неонатална/инфантилна Канаванова болест се потпирала на демонстрација на многу висока концентрација на N-ацетиласпартинска киселина (NAA) во урината. Кај лесна/јувенилна Канаванова болест, NAA можела да биде само малку покачена; така, дијагнозата се потпирала на молекуларно генетско тестирање на ASPA, генот што го кодира ензимот аспартоацилаза.[7]
Третман
уредиНе бил познат лек за болеста Канаван, ниту пак постоел стандарден курс на лекување. Третманот бил симптоматски и поддржувачки. Физичката терапија можела да помогне да се подобрат моторните вештини, а едукативните програми можеле да помогнат во подобрувањето на комуникациските вештини. Нападите биле третирани со антиепилептични лекови и се користело гастростомија за да се помогнело во одржувањето на адекватен внес на храна и хидратација кога постоеле тешкотии при голтање.[8] Исто така, во експериментален третман се користел литиум цитрат . Кога некое лице имало Канаванова болест, неговите или нејзините нивоа на N -ацетил аспартат биле хронично покачени. Литиум цитратот се покажал во генетски модел на стаорци на болеста Канаван дека можел значително да ги намали нивоата на N-ацетил аспартат. Кога се тестирал на човек, состојбата на субјектот се променила за време на 2-неделен период на миење по повлекувањето на литиумот.
Истрагата открила и намалени нивоа на N -ацетил аспартат во регионите на тестираниот мозок и магнетна резонанца спектроскопски вредности кои се покарактеристични за нормалниот развој и миелинизација. Овој доказ сугерирал дека поголемо контролирано испитување на литиум можело да биде оправдано како супортивна терапија за деца со Канаванова болест.
Резултатите од испитувањето на експерименталната генетска терапија, објавени во 2002 година, користеле здрав ген за да го преземеле неисправниот ген што ја предизвикувал болеста Канаван. Во испитувањата на луѓе, чии резултати биле објавени во 2012 година, се чинело дека овој метод го подобрувал животот на пациентот без долгорочни негативни ефекти за време на 5-годишното следење.
Прогноза
уредиКанавановата болест обично резултирала со смрт или развој на опасни по живот состојби до десетгодишна возраст, иако очекуваниот животен век бил променлив,[9] и бил многу зависен од специфични околности.[10] Од друга страна, поблагите варијанти на нарушувањето се чинело дека немале никакво влијание врз животниот век.
Преваленца
уредиИако Канавановата болет можела да се појави кај која било етничка група, таа најмногу ги погодувала луѓето од источноевропско еврејско потекло со околу еден од 40 (2,5%) поединци од источноевропско (Ашкенази) еврејско потекло.[11]
Историја
уредиКанавановата болест првпат била опишана во 1931 година од Миртел Канаван . Во 1931 година, таа ко-напишала труд во кој се дискутирало за случајот на дете кое починало на 16 месеци и чиј мозок имал сунѓересто бел дел. Канаван бил првиот што го идентификувал ова дегенеративно нарушување на централниот нервен систем, кое подоцна било наречено „Канаванова болест“.[12]
Откривањето на генот за болеста Канаван и последователните настани предизвикале значителни контроверзии. Во 1987 година, семејството Гринберг, со две деца погодени од болеста Канаван, донирало примероци од ткиво на Рубен Маталон, истражувач на Универзитетот во Чикаго, кој го барал генот Канаван. Тој успешно го идентификувал генот во 1993 година и развил тест за него што ќе овозможел антенатално (пред раѓање) советување на парови кои биле изложени на ризик да имаат дете со оваа болест. Извесно време, Фондацијата Канаван понудила бесплатно генетско тестирање користејќи го тестот на Маталон.
Меѓутоа, во 1997 година, откако се преселил на Флорида, новиот работодавец на Маталон, детската болница во Мајами, го патентирал генот и почнал да бара авторски права на генетскиот тест, принудувајќи ја Фондацијата Канаван да го повлече своето бесплатно тестирање. Следната тужба поднесена од Фондацијата Канаван против Детската болница во Мајами била решена со запечатена вонсудска спогодба. Случајот понекогаш се наведувал во аргументите за соодветноста на патентирање на гени.
Истражување
уредиИстражувањето кое вклучувало суплементација на триацетин покажало ветување во модел на стаорец. Триацетинот, кој можел ензимски да се расцепи за да формира ацетат, навлегувал во мозокот полесно отколку негативно наелектризираниот ацетат. Дефектниот ензим во болеста Канаван, аспартоацилаза, го претворал N -ацетиласпартат во аспартат и ацетат. Мутациите во генот за аспартоацилаза го спречувале разградувањето на N -ацетиласпартат и ја намалувале достапноста на мозочниот ацетат за време на развојот на мозокот. Дополнувањето на ацетат со користење на триацетин имал за цел да го обезбеди ацетатот што недостасува, така што развојот на мозокот можел да продолжи нормално.
Тим од истражувачи на чело со Паола Леоне од Универзитетот за медицина и стоматологија во Њу Џерси, испробале процедура која вклучувала вметнување на шест катетри во мозокот кои испорачувале раствор кој содржел 600 до 900 милијарди инженерски честички на вирусот. Вирусот, модифицирана верзија на адено-асоцираниот вирус, бил дизајниран да го замени ензимот аспартоацилаза. Децата третирани со оваа процедура до денес покажале забележителни подобрувања, вклучувајќи го и растот на миелинот, со намалени нивоа на N -ацетил-аспартат токсинот.
Тим од истражувачи од Медицинскиот факултет на Универзитетот во Масачусетс работел на развој на rAAV-базирана и оптимизирана терапија за замена на гени, која би патувала низ крвно-мозочната бариера.[13][14]
Истражувачите ги откриле првите инхибитори на N -ацетилтрансфераза слични на лекови.[15]
Поврзано
уредиНаводи
уреди- ↑ Namboodiri, Am; Peethambaran, A; Mathew, R; Sambhu, Pa; Hershfield, J; Moffett, Jr; Madhavarao, Cn (June 2006). „Canavan disease and the role of N-acetylaspartate in myelin synthesis“. Molecular and Cellular Endocrinology. 252 (1–2): 216–23. doi:10.1016/j.mce.2006.03.016. PMID 16647192.
- ↑ Bokhari, Maria R.; Debopam, Samanta; Bokhari, Syed Rizwan A. (July 6, 2020). „StatPearls“. National Center for Biotechnology Information. Архивирано од изворникот на 2021-06-10. Посетено на 2021-04-06.
- ↑ „Canavan Disease“. NORD (National Organization for Rare Disorders) (англиски). Посетено на 2021-04-06.
- ↑ Reference, Genetics Home. „Canavan disease“. Genetics Home Reference. Посетено на 2017-06-14.
- ↑ „Screening | Canavan Foundation“. www.canavanfoundation.org. Посетено на 2021-08-13.
- ↑ MedlinePlus Medical Encyclopedia. (2019). Myelin. In Medlineplus.gov. Retrieved June 26, 2021, https://medlineplus.gov/ency/article/002261.htm
- ↑ Matalon, Reuben; Delgado, Lisvania; Michals-Matalon, Kimberlee (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (уред.), „Canavan Disease“, GeneReviews®, Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID 20301412, Посетено на 2021-09-10
- ↑ „Canavan disease; Spongy degeneration of the central nervous system“. NCATS program. Genetic and rare diseases information center. Посетено на 17 April 2018.
- ↑ „Canavan disease“. Genetics Home Reference. Посетено на 10 May 2020.
- ↑ „Canavan Disease – NORD (National Organization for Rare Disorders)“. NORD (National Organization for Rare Disorders). Посетено на 2017-06-14.
- ↑ „Am I At Risk? | Canavan Foundation“. www.canavanfoundation.org. Посетено на 2021-03-30.
- ↑ Dr. Myrtelle May Canavan National Library of Medicine: Changing the Face of Medicine: Physicians. Accessed July 21, 2009.
- ↑ „Slow March Toward a Canavan Cure“. The Scientist Magazine®.
- ↑ Gessler, D. J.; Li, D.; Xu, H.; Su, Q.; Sanmiguel, J.; Tuncer, S.; Moore, C.; King, J.; Matalon, R. (2017). „Redirecting N-acetylaspartate metabolism in the central nervous system normalizes myelination and rescues Canavan disease“. JCI Insight. 2 (3): e90807. doi:10.1172/jci.insight.90807. PMC 5291725. PMID 28194442.
- ↑ „Discovery of Novel Inhibitors of a Critical Brain Enzyme Using a Homology Model and a Deep Convolutional Neural Network“. J Med Chem. 63 (16): 8867–8875. 2020. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c00473. PMID 32787146.