SH2 домен
SH2 (од анг. Sрк Homology 2) доменот е структурно сочуван белковински домен, кој се наоѓа во Src онкобелковината[2] и во многу други внатреклеточни сигнални белковини.[3] SH2 домените им овозможуваат на белковините кои ги содржат овие домени да се прикачат за фосфорилираните тирозински остатоци на други белковини. SH2 домените обично се наоѓаат во адаптер белковините, кои помагаат во преносот на сигналот кај метаболните патишта на рецептор тирозинската киназа.[4]
 Кристалографска структура на SH2 доменот. Структурата се состои од голема бета-плоча (зелено) опкружена со два алфа-завојницаа (портокалово и сино).[1] | |||||||||
| Назнаки | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Симбол | SH2 | ||||||||
| Pfam | PF00017 | ||||||||
| InterPro | IPR000980 | ||||||||
| SMART | SH2 | ||||||||
| PROSITE | PDOC50001 | ||||||||
| SCOP | 1sha | ||||||||
| SUPERFAMILY | 1sha | ||||||||
| CDD | cd00173 | ||||||||
| |||||||||
Вовед
уредиЗаемодејствата белковина-белковина играат голема улога во клеточниот раст и развој. Модуларните домени, односно подединиците на една белковина, посредуваат во овие белковински интеракции преку идентификување на кратки пептидни низи. Овие пептидни низи ги одредуваат партнерите за врзување на секоја белковина. Еден од најистакнатите домени е доменот SH2. SH2 домените играат витална улога во клеточната комуникација. Должината на овој домен е околу 100 аминокиселини, а го има во состав на 111 човечки белковини.[5] Во однос на структурата, тој содржи два алфа-завојницаа и седум бета нишки. Истражувањата покажале дека има висок афинитет за фосфорилирани тирозински остатоци, а идентификува низа од 3-6 аминокиселини во пептиден мотив.
Врзување и фосфорилација
уредиSH2 домените обично се врзуваат за фосфорилиран тирозински остаток (pTyr) во контекст на подолг пептиден мотив во целната белковина. SH2 домените претставуваат најголемата класа на познати домени за препознавање на pTyr.[6][7]
Фосфорилацијата на тирозинските остатоци во белковината се јавува за време на преносот на сигнал и се изведува со помош на тирозински кинази. На овој начин, фосфорилирањето на супстратот од тирозинските кинази делува како прекинувач (анг. switch) за активирање на врзувањето на белковина која содржи SH2 домен. Многу кратки линеарни мотиви што содржат тирозин, а кои се врзуваат за SH2 домените, се сочувани кај вишите еукариотски организми.[8] Интимната врска меѓу тирозинските кинази и SH2 домените е поддржана од нивната истовремена појава во еукариотската еволуција.
Диверзитет
уредиSH2 домените не се присутни во квасците, а се појавуваат на границата помеѓу протозоите и животните, во организми каква што е амебата Dictyostelium discoideum.[9]
Детален биоинформатички преглед на SH2 домените на човекот и глушецот открил 120 SH2 домени, содржани во 115 белковини кодирани од човечкиот геном,[10] што претставува брза еволутивна експанзија на SH2 домените.
Функција
уредиФункцијата на SH2 домените е специфично препознавање на фосфорилираната состојба на тирозинските остатоци, на тој начин дозволувајќи им на белковините кои содржат SH2 домени да се локализираат на тирозин-фосфорилираните места. Овој процес е фундаменталниот настан при преносот на сигналот преку мембраната, во текот на кој сигналот од вонклеточната страна на мембраната бива „осетен“ од рецепторот и бива претворен во друга хемиска форма во внатреклеточниот простор, односно во фосфорилиран тирозин. Фосфорилацијата на тирозинот води до активирање на каскада од белковинско-белковински заемодејства, при што белковините кои го содржат SH2 доменот се регрутираат на тирозин-фосфорилираните места. Овој процес иницира серија на настани кои на крајот резултираат со променета генска експресија или други клеточни одговори. SH2 доменот, кој за првпат бил откриен во онкобелковините Src и Fps, е долг околу 100 аминокиселински остатоци. Тој функционира како регулаторен модул на внатреклеточните сигнални каскади, на тој начин што со висок афинитет стапува во интеракција со целните пептиди кои содржат фосфотирозин.
Примери
уредиЧовечки белковини кои го содржат овој домен се:
- ABL1; ABL2
- BCAR3; BLK; BLNK; BMX; BTK
- CHN2; CISH; CRK; CRKL; CSK
- DAPP1
- FER; FES; FGR; FRK; FYN
- GRAP; GRAP2; GRB10; GRB14; GRB2; GRB7
- HCK; HSH2D
- INPP5D; INPPL1; ITK; JAK2; LCK; LCP2; LYN
- MATK; NCK1; NCK2
- PIK3R1; PIK3R2; PIK3R3; PLCG1; PLCG2; PTK6; PTPN11; PTPN6; RASA1
- SH2B1; SH2B2; SH2B3; SH2D1A; SH2D1B; SH2D2A; SH2D3A; SH2D3C; SH2D4A; SH2D4B; SH2D5; SH2D6; SH3BP2; SHB; SHC1; SHC3; SHC4; SHD; SHE
- SLA; SLA2
- SOCS1; SOCS2; SOCS3; SOCS4; SOCS5; SOCS6; SOCS7
- SRC; SRMS
- STAT1; STAT2; STAT3; STAT4; STAT5A; STAT5B; STAT6
- SUPT6H; SYK
- TEC; TENC1; TNS; TNS1; TNS3; TNS4; TXK
- VAV1; VAV2; VAV3
- YES1; ZAP70
Поврзано
уреди- Фосфотирозин-врзувачките домени, исто така, врзуваат фосфорилирани тирозини
Наводи
уреди- ↑ PDB: 1lkk ; Tong L; Warren TC; King J; Betageri R; Rose J; Jakes S (March 1996). „Crystal structures of the human p56lck SH2 domain in complex with two short phosphotyrosyl peptides at 1.0 A and 1.8 A resolution“. J. Mol. Biol. 256 (3): 601–10. doi:10.1006/jmbi.1996.0112. PMID 8604142.
- ↑ Sadowski I; Stone JC; Pawson T (December 1986). „A noncatalytic domain conserved among cytoplasmic protein-tyrosine kinases modifies the kinase function and transforming activity of Fujinami sarcoma virus P130gag-fps“. Mol. Cell. Biol. 6 (12): 4396–408. PMC 367222. PMID 3025655.
- ↑ Russell RB; Breed J; Barton GJ (June 1992). „Conservation analysis and structure prediction of the SH2 family of phosphotyrosine binding domains“. FEBS Lett. 304 (1): 15–20. doi:10.1016/0014-5793(92)80579-6. PMID 1377638.
- ↑ Koytiger G; Kaushansky A; Gordus A; Rush J; Sorger PK; Macbeath G (January 2013). „Phosphotyrosine signaling proteins that drive oncogenesis tend to be highly interconnected“. Mol. Cell. Proteomics. 12: 1204–1213. doi:10.1074/mcp.M112.025858. PMC 3650332. PMID 23358503.
- ↑ Liu, B. A.; Shah, E.; Jablonowski, K.; Stergachis, A.; Engelmann, B.; Nash, P. D. (2011). „The SH2 Domain-Containing Proteins in 21 Species Establish the Provenance and Scope of Phosphotyrosine Signaling in Eukaryotes“. Science Signaling. 4 (202): ra83. doi:10.1126/scisignal.2002105. PMC 4255630. PMID 22155787.
- ↑ Pawson T; Gish GD; Nash P (December 2001). „SH2 domains, interaction modules and cellular wiring“. Trends in Cell Biology. 11 (12): 504–11. doi:10.1016/S0962-8924(01)02154-7. PMID 11719057.
- ↑ Huang H; Li L; Wu C; Schibli D; Colwill K; Ma S; Li C; Roy P; Ho K (April 2008). „Defining the specificity space of the human SRC homology 2 domain“. Molecular & Cellular Proteomics. 7 (4): 768–84. doi:10.1074/mcp.M700312-MCP200. PMID 17956856.
- ↑ Ren, S.; Yang, G.; He, Y.; Wang, Y.; Li, Y.; Chen, Z. (2008). „The conservation pattern of short linear motifs is highly correlated with the function of interacting protein domains“. BMC Genomics. 9: 452. doi:10.1186/1471-2164-9-452. PMC 2576256. PMID 18828911.
- ↑ „The genome of the social amoeba Dictyostelium discoideum“. Nature. 435 (7038): 43–57. May 2005. doi:10.1038/nature03481. PMC 1352341. PMID 15875012.
- ↑ Liu BA; Jablonowski K; Raina M; Arcé M; Pawson T; Nash PD (June 2006). „The human and mouse complement of SH2 domain proteins-establishing the boundaries of phosphotyrosine signaling“. Molecular Cell. 22 (6): 851–68. doi:10.1016/j.molcel.2006.06.001. PMID 16793553.