HLA-DR
HLA-DR е MHC класа II рецептор на клеточната површина кодиран од антигенот на човечки леукоцити кодиран од човечки леукоцитен антиген комплекс на хромозомот 6 регион 6p21.31. Комплексот на HLA-DR ( Човечки L еукоцит А нтиген - DR изотип) и пептид, генерално со должина а помеѓу 9 и 30 аминокиселини, претставува лиганд за Т-клеточниот рецептор (TCR). HLA ( човечки леукоцитни антигени ) првично биле дефинирани како антигени на клеточната површина кои посредуваат во болеста графт версус-наспроти домаќинот. Идентификацијата на овие антигени довело до поголем успех и долговечност при трансплантацијата на органии.
Најодговорни антигени кои с еодговорни за губење на графтот се HLA-DR (првите шест месеци), HLA-B (првите две години) и HLA-A (за долгорочно преживување).[1] Доброто совпаѓање на овие антигени помеѓу домаќинот и донаторот е најкритично за постигнување на преживување на графтот.
HLA-DR е исто така вклучен во неколку автоимуни состојби, подложност на болести и отпорност на болести.Исто така тесно поврзан со HLA-DQ и оваа поврзаност често го отежнува решавањето на предизвикувачкиот фактор во справување со болеста.
HLA-DR молекулите се нагоре регулирани како одговор на сигнализацијата. Во случај на инфекција ,пептидот (како што е пептидот на стафилококниот ентеротоксин I) се врзува во молекулата DR и се прикажува на неколку од многубројните Т-клеточни рецептори пронајдени на Т-помошните клетки. Овие клетки потоа се врзуваат за антигени на површината на B клетките стимулирајќи ја пролиферацијата на B-клетките.
Функција
уреди
Примарната функција на HLA-DR е да претстави пептидни антигени, потенцијално туѓи по потекло, на имунолошкиот систем со цел да предизвика или потисне одговори на Т-(помош)-клетките кои на крајот водат до зголемување на антителата против истиот пептиден антиген. Антиген-презентирачките клетки (макрофаги, B-клетки и дендритични клетки ) се клетките во кои DR обично се наоѓаат. Зголеменото изобилство на DR „антиген“ на клеточната површина често е одговор на стимулацијата, и затоа, DR е исто така претставува маркер за имунолошка стимулација.
Структура
уредиHLA-DR е αβ хетеродимер, рецептор на клеточната површина, која на секоја подединица содржи два екстрацелуларни домени, домен кој ги опфаќа мембрана и цитоплазматска опашка. И α и β синџирите се закотвени во мембраната. N-терминалниот домен на зрелиот протеин формира лафа- сирала што го сочинува изложениот дел од жлебот за врзување, C-терминалниот цитоплазматски регион комуницира со другиот синџир формирајќи бета-лист под врзувачкиот жлеб кој се протега до клеточната мембрана. Поголемиот дел од контактните позиции на пептидите се наоѓаат во првите 80 остатоци во секој синџир.
Генетика
уредиГенетиката на HLA-DR е сложена. HLA-DR е кодиран од неколку локуси и неколку „гени“ со различна функција на секој локус. DR α-синџирот е кодиран од локусот HLA-DRA. За разлика од другите DR локуси, функционалните варијации во зрелите DRA генски производи се отсутни. (Забелешка: видете ја табелата Број на варијантни алели HLA-DR Локуси - ги намалува потенцијалните функционалните комбинации од ~ 1400 на ~ 400 ([табелата не е точна затоа што постојано се додаваат нови алели; не сите нови алели се функционални варијанти на зрелите подединици ]).
| DR | DR-DQ | DR | DQ | Freq | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| серотипи | хаплотипови | B1 | A1 | B1 | %[2] | ||
| DR1 | DR1-DQ5 | 01:01 | 01:01 | 05:01 | 9. | 1 | |
| 01:02 | 01:01 | 05:01 | 1. | 4 | |||
| 01:03 | 01:01 | 05:01 | 0. | 5 | |||
| DR3 | DR3-DQ2 | 03:01 | 05:01 | 02:01 | 13. | 1 | |
| DR4 | DR4-DQ7 | 04:01 | 0300 | 03:01 | 5. | 4 | |
| 04:07 | 0300 | 03:01 | 0. | 9 | |||
| DR4-DQ8 | 04:01 | 0300 | 03:02 | 5. | 0 | ||
| 04:02 | 0300 | 03:02 | 1. | 0 | |||
| 04:03 | 0300 | 03:02 | 0. | 4 | |||
| 04:04 | 0300 | 03:02 | 3. | 9 | |||
| 04:05 | 0300 | 03:02 | 0. | 3 | |||
| DR7 | DR7-DQ2 | 07:01 | 02:01 | 02:02 | 11. | 1 | |
| DR7-DQ9 | 07:01 | 02:01 | 03:03 | 3. | 7 | ||
| DR8 | DR8-DQ4 | 08:01 | 04:01 | 04:02 | 2. | 2 | |
| DR8-DQ7 | 08:03 | 06:01 | 03:01 | 0. | 1 | ||
| DR9 | DR9-DQ9 | 09:01 | 0300 | 03:03 | 0. | 8 | |
| DR10 | DR10-DQ5 | 10:01 | 01:04 | 05:01 | 0. | 7 | |
| DR11 | DR11-DQ7 | 11:01 | 05:05 | 03:01 | 5. | 6 | |
| 11:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 3 | |||
| 11:04 | 05:05 | 03:01 | 2. | 7 | |||
| DR12 | DR12-DQ7 | 12:01 | 05:05 | 03:01 | 1. | 1 | |
| DR13 | DR13-DQ6 | 13:01 | 01:03 | 06:03 | 5. | 6 | |
| 13:02 | 01:02 | 06:04 | 3. | 4 | |||
| 13:02 | 01:02 | 06:09 | 0. | 7 | |||
| DR13-DQ7 | 13:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 7 | ||
| DR14 | DR14-DQ5 | 14:01 | 01:04 | 05:03 | 2. | 0 | |
| DR15 | DR15-DQ6 | 15:01 | 01:02 | 06:02 | 14. | 2 | |
| 15:02 | 01:03 | 06:01 | 0. | 7 | |||
| DR16 | DR16-DQ5 | 16:01 | 01:02 | 05:02 | 1. | 0 | |
DR β-синџирот[3] е кодиран со 4 локуси, но не повеќе од 3 функционални локуси се присутни кај една индивидуа и не повеќе од два на еден хромозом. Понекогаш поединецот може да поседува само 2 копии од истиот локус, DRB1*. Локусот HLA-DRB1 е сеприсутен и шифрира многу голем број функционално променливи генски производи ( HLA-DR1 до HLA-DR17 ). Локусот HLA-DRB3 ја кодира специфичноста на HLA-DR52, е умерено променлив и варијабилно е поврзан со одредени типови HLA-DRB1. Локусот HLA-DRB4 ја кодира специфичноста на HLA-DR53, има одредени варијации и е поврзан со одредени типови HLA-DRB1. Локусот HLA-DRB5 ја кодира специфичноста на HLA-DR51, која е типично непроменлива и е поврзана со типовите HLA-DR2.
- поврзување (види Табела)
- DQA1 и DQB1
- Нерамнотежа на поврзување постои за многу типови DR-DQ.
- Проблеми се појавуваат и со номенклатурата. Некои постари студии може да се однесуваат на DR15 или 16 како DR2 и DQ5 и DQ6 како DQ1 затоа хаплотипот DR2-DQ1 обично се однесува на DR15-DQ6, но може да се однесува на DR16-DQ5. DR5 се користи за да се однесува на DR11 и DR12, во кој случај може да се користи DQ3. Во овие случаи DQ3 речиси секогаш може да се толкува како DQ7, но DR5 е најчесто DR11 и поретко DR12. Слични проблеми постојат за DR6 наспроти DR13 и DR14. DR6-DQ1 може да се однесува или на DR13-DQ6 или поретко DR14-DQ5, но DR6-DQ3 или DR6-DQ7 генерално се однесува на DR13-DQ7. Дури и постарата литература има повеќе збунувачки ознаки. Гледајќи ја промената на поврзаноста на болеста со подобрено тестирање, можеме да видиме како номенклатурата на HLA еволуирала со текот на времето.
- DQA1 и DQB1
| HLA-DR | ||||
|---|---|---|---|---|
| HLA | - А1 | - Б1 | -B3 до -B5 1 | Потенцијал |
| Локус | # | # | # | Комбинации |
| Алели[3][4] | 3 | 463 | 74 | 1635 година |
| Уникатен полипептид | 2 | 394 | 57 | 902 |
| Контакт варијанта | 1 | ~ 300 | ~ 30 | ~ 330 |
| 1 DRB3, DRB4, DRB5 имаат променливо присуство кај луѓето | ||||
Еволуција и алелни фреквенции
уредиИма високо ниво на алелна разновидност кај HLA DRB1, тој е втор само по HLA-B локусот по бројот на алелни варијанти. Овие два локуси се највисока стапка на варијација на секвенцата во човечкиот геном. Ова значи дека HLA-DRB1 брзо се развива, многу побрзо од скоро сите други локуси за кодирање на протеини. Голем дел од варијациите на HLA DRB1 се јавуваат на позициите на контакт со пептиди во жлебот за врзување, како резултат на тоа, многу од алелите го менуваат начинот на кој DR ги врзува пептидните лиганди и го менува репертоарот што секој рецептор може да се врзе. Тоа значи дека поголемиот дел од промените се од функционална природа и затоа се во избор. Во регионот HLA, гените се под хетерозиготна или балансирана селекција, иако одредени алели се чини дека се под позитивна или негативна селекција, било во минатото или сегашноста.
HLA генерално еволуира преку процес на генска конверзија, што е форма на кратко растојание или „неуспешна“ генетска рекомбинација. Функционалните мотиви во гените се разменуваат за да се формираат нови алели и често нови, функционално различни DR изоформи. HLA-DR претставува екстремен пример за ова. Истражувањето на X-поврзаните локуси открива дека повеќето човечки локуси претрпеле фиксација во последните 600.000 години, а диплоидните локуси претрпеле значителен дел од фиксација во тој временски период.
Нивото на длабоко разгранување кај X-поврзаните локуси покажува дека локусите биле блиску до фиксација или фиксирани на крајот на тесното грло на човечката популација пред 100.000 до 150.000 години. Локусот HLA-DR претставува главен исклучок од оваа опсервација.[5] Врз основа на распространетоста на главните групи во човечката популација, можно е да се тврди дека повеќе од десетина главни варијанти го преживеале популациското тесно грло. Оваа опсервација е поддржана од концептот на хетерозиготен коефициент на селекција што работи на HLA-DR и на HLA-DRB1 локусот во поголем степен во однос на HLA-DQB1 и HLA-DPB1. Повеќето од HLA алелите моментално присутни во човечката популација може да се објаснат со генска конверзија помеѓу овие древни типови на предци,[6] некои кои опстојуваат во постоечката популација.
Серогрупи
уреди| Серотипови на производи од генот HLA-DRB1 | ||
| Сплит антигени | ||
| HLA-DR1 | ||
| HLA-DR2 | HLA-DR15 | HLA-DR16 |
| HLA-DR3 | HLA-DR17 | HLA-DR18 |
| HLA-DR4 | ||
| HLA-DR5 | HLA-DR11 | HLA-DR12 |
| HLA-DR6 | HLA-DR13 | HLA-DR14 |
| HLA-DR7 | ||
| HLA-DR8 | ||
| HLA-DR9 | ||
| HLA-DR10 | ||
Во табелата подолу се врски до потстраници со информации за распространетост, генетската поврзаност и поврзаноста на болеста за HLA-DR серогрупите.
Интерлокус DRB поврзување
уредиDRB1 е поврзан со други DRB локуси на четири начини.
| не-DRB1 | поврзани DRB1 антигени | |||
|---|---|---|---|---|
| антигени | антигени | |||
| Никој | ДР1 | DR8 | DR10 | |
| DR51 | DR2 | DR15 | DR16 | |
| DR52 | DR3 | DR17 | DR18 | |
| DR5 | DR11 | DR12 | ||
| DR6 | DR13 | DR14 | ||
| DR53 | DR4 | DR7 | DR8 | DR9 |
Наводи
уреди
Поврзано
уреди
Надворешни врски
уреди- HLA-DR+антигени во Националната медицинска библиотека на САД, медицински предметни наслови (MeSH)
- ↑ „Banking on iPSC--is it doable and is it worthwhile“. Stem Cell Reviews. 11 (1): 1–10. 2015. doi:10.1007/s12015-014-9574-4. PMC 4333229. PMID 25516409.
- ↑ „New HLA haplotype frequency reference standards: high-resolution and large sample typing of HLA DR-DQ haplotypes in a sample of European Americans“. Tissue Antigens. 62 (4): 296–307. 2003. doi:10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x. PMID 12974796.
- ↑ 3,0 3,1 Marsh, S. G.; Albert, E. D.; Bodmer, W. F.; Bontrop, R. E.; Dupont, B.; Erlich, H. A.; Fernández-Viña, M.; Geraghty, D. E.; Holdsworth, R. (2010). „Nomenclature for factors of the HLA system, 2010“. Tissue Antigens. 75 (4): 291–455. doi:10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x. PMC 2848993. PMID 20356336.
- ↑ „IMGT/HLA and IMGT/MHC: sequence databases for the study of the major histocompatibility complex“. Nucleic Acids Res. 31 (1): 311–4. 2003. doi:10.1093/nar/gkg070. PMC 165517. PMID 12520010.
- ↑ Ayala F (1995). „The myth of Eve: molecular biology and human origins“ (PDF). Science. 270 (5244): 1930–6. Bibcode:1995Sci...270.1930A. doi:10.1126/science.270.5244.1930. PMID 8533083.
- ↑ „Population biology of antigen presentation by MHC class I molecules“. Science. 272 (5258): 67–74. 1996. Bibcode:1996Sci...272...67P. doi:10.1126/science.272.5258.67. PMID 8600539.