Егзом
Егзомот е составен од сите егзони во геномот, секвенците кои, кога се транскрибираат, остануваат во зрелата РНК откако интроните се отстранети со спојување на РНК. Ова вклучува непреведени региони на информациска РНК (мДНК) и региони за кодирање. Секвенционирањето на егзомите се покажало како ефикасен метод за одредување на генетската основа на повеќе од дваесетина менделови нарушувања или единечни генетски нарушувања.[1]
Статистика
уреди
Човечкиот егзом се состои од приближно 233.785 егзони, од кои околу 80% се помалку од 200 базни парови во должина, што сочинува вкупно околу 1,1% од вкупниот геном, или околу 30 мегабази на ДНК.[2] [3] [4] Иако сочинуваат многу мал дел од геномот, се смета дека мутациите во егзомот содржат 85% од мутациите кои имаат голем ефект врз развојот на болеста.[5]
Дефиниција
уредиВажно е да се забележи дека егзомот е различен од транскриптомот, кој е целата транскрибирана РНК во клеточниот тип. Додека егзомот е константен од клеточен до клеточен тип, транскриптомот се менува врз основа на структурата и функцијата на клетките. Како резултат на тоа, целината на егзомот не се врши транслација во протеин во секоја клетка. Различните типови на клетки транскрибираат само делови од егзомот, а само кодираните региони на егзоните на крајот преминуваат во протеини.
Секвенционирање на следната генерација
уредиСеквенционирањето на следната генерација (ССГ) овозможува брзо секвенционирање на големи количини на ДНК, значително унапредувајќи го проучувањето на генетиката и заменувајќи ги постарите методи како што е секвенционирањето на Сангер. Оваа технологија почнува да станува се почеста во здравството и истражувањето, не само затоа што е сигурен метод за одредување на генетските варијации, туку и затоа што е исплатлива и им овозможува на истражувачите да секвенционираат цели геноми на кое било место за денови до недели. Ова се споредува со поранешните методи за кои можеби биле потребни месеци. Секвенционирањето од следната генерација вклучува и секвенционирање на целиот егзом и секвенционирање на целиот геном.[6]
Секвенционирање на цели-егзоми
уредиСеквенционирањето на егзомот на поединецот наместо целиот негов геном е предложено како поекономичен и поефикасен начин за дијагностицирање на ретки генетски нарушувања.[7] [8] Исто така, било откриено дека е поефективен од другите методи како што се кариотипизацијата и микронизите.[9] Оваа разлика во голема мера се должи на фактот дека фенотиповите на генетските нарушувања се резултат на мутирани егзони. Дополнително, бидејќи егзомот сочинува само 1,5% од вкупниот геном, овој процес е поекономичен и побрз бидејќи вклучува секвенционирање на околу 40 милиони бази наместо 3 милијарди базни парови што го сочинуваат геномот.[10]
Секвенционирање на целиот геном
уредиОд друга страна, секвенционирањето на целиот геном е откриено дека доловува посеопфатен поглед на варијантите во ДНК во споредба со секвенционирањето на целиот егзом. Особено за варијанти на единечни нуклеотиди, секвенционирањето на целиот геном е помоќно и почувствително од секвенционирањето со цел егзом во откривањето на мутации кои потенцијално предизвикуваат болест во ексомот.[11] Исто така, мора да се има на ум дека некодирачките региони можат да бидат вклучени во регулацијата на егзоните што го сочинуваат егзомот, и затоа секвенционирањето на целиот егзом може да не е целосно при прикажување на сите секвенци кои се создаваат при формирањето на егзомот.
Етички размислувања
уредиСо која било форма на секвенционирање, секвенционирање на цели егзоми или секвенционирање на целиот геном, некои тврдат дека таквите практики треба да се прават под разгледување на медицинската етика. Додека лекарите се стремат да ја зачуваат автономијата на пациентот, секвенционирањето намерно бара од лабораториите да ги разгледаат генетските варијанти кои можеби не се целосно поврзани со состојбата на пациентот и имаат потенцијал да откријат наоди кои не ни биле намерно барани. Дополнително, се сугерирало дека ваквото тестирање подразбира форми на дискриминација на одредени групи за поседување одредени гени, создавајќи потенцијал за стигми или негативни ставови кон таа група како резултат.[12]
Болести и дијагнози
уредиРетките мутации кои влијаат на функцијата на есенцијалните протеини го сочинуваат најголемиот дел од менделовите болести. Дополнително, огромното мнозинство на мутации кои предизвикуваат болести во Менделовите закони може да се најдат во кодирањето на регионот.[5] Со цел да се најдат методи за најдобро откривање на штетни мутации и успешно дијагностицирање на пациентите, истражувачите бараат индиции за да помогнат во овој процес на лекување.
Секвенционирањето на цели егзоми е неодамнешна технологија која доведе до откривање на различни генетски нарушувања и ја зголеми стапката на дијагнози на пациенти со ретки генетски нарушувања. Севкупно, секвенционирањето на целиот егзом им овозможува на давателите на здравствени услуги да дијагностицираат кај 30-50% од пациентите за кои се смета дека имаат ретки менделови нарушувања. Предложено е дека секвенционирањето на целиот егзом во клинички услови има многу неистражени предности. Не само што егзомот може да го зголеми нашето разбирање за генетските обрасци, под клинички услови, тој има потенцијал за промена во управувањето со пациенти со ретки и претходно непознати нарушувања, дозволувајќи им на лекарите да развијат повеќе насочени и персонализирани интервенции.[13]
На пример, Бартеров синдром, исто така познат како нефропатија со зголемено трошење соли, е наследна болест на бубрезите која се карактеризира со хипотензија (низок крвен притисок), хипокалемија (низок калиум) и алкалоза (висока pH на крвта) што доведува до мускулен замор и различни нивоа на болеста.[14] Ова е пример за ретка болест, која влијае на помалку од еден на милион луѓе, чии пациенти биле позитивно погодени од секвенционирањето на целиот егзом. Благодарение на овој метод, на пациентите кои порано не покажувале класични мутации поврзани со Бартер синдромот, формално им бил дијагностициран по откривањето дека болеста има мутации надвор од локусите на истражување.[5] Така пациентите можеле да добијат поцелосен и продуктивен третман за болеста.
Голем дел од фокусот на секвенционирањето на егзомите во контекст на дијагнозата на болеста е на протеинските кодирачки алели за „губење на функцијата“. Истражувањата покажале, сепак, дека идните достигнувања кои овозможуваат проучување на некодирачките региони, и без егзомот, може да доведат до дополнителни информации во дијагнозите на ретките менделови закони и нарушувања.[15] Ексомот е дел од геномот составен од егзони, секвенците кои, кога се транскрибираат, остануваат во рамките на зрелата РНК откако интроните се отстранети со спојување на РНК и придонесуваат за финалниот протеински производ кодиран од тој ген. Составен е од сета ДНК што се транскрибира во зрела РНК во клетки од кој било тип, различно од транскриптомот, кој е РНК што е транскрибирана само во одредена клеточна популација. Егзомот на човечкиот геном се состои од приближно 180.000 егзони кои сочинуваат околу 1% од вкупниот геном, или околу 30 мегабази на ДНК.[16] Иако сочинуваат многу мал дел од геномот, се смета дека мутациите во егзомот содржат 85% од мутациите кои имаат голем ефект врз болеста.[17] [18] Секвенционирањето на егзомите се покажало како ефикасна стратегија за одредување на генетската основа на повеќе од дваесетина менделови или единечни генски нарушувања.[19]
Поврзано
уреди- Кодирање влакно
- Секвенционирање на егзоми
- Генска структура
- Некодирачка ДНК
- Некодирачка РНК
- Транскриптом
- Транскриптомика
Наводи
уреди- ↑ „Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery“. Nature Reviews Genetics. 12 (11): 745–55. September 2011. doi:10.1038/nrg3031. PMID 21946919.
- ↑ „Distributions of exons and introns in the human genome“. In Silico Biology. 4 (4): 387–93. 2004. PMID 15217358.
- ↑ „The sequence of the human genome“. Science. 291 (5507): 1304–51. February 2001. Bibcode:2001Sci...291.1304V. doi:10.1126/science.1058040. PMID 11181995.
- ↑ „Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes“. Nature. 461 (7261): 272–6. September 2009. Bibcode:2009Natur.461..272N. doi:10.1038/nature08250. PMC 2844771. PMID 19684571.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ 5,0 5,1 5,2 „Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (45): 19096–101. November 2009. Bibcode:2009PNAS..10619096C. doi:10.1073/pnas.0910672106. PMC 2768590. PMID 19861545.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ „What are whole exome sequencing and whole genome sequencing?“. Genetics Home Reference. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services. Посетено на 2019-11-07.
- ↑ „Whole exome sequencing in Alopecia Areata identifies rare variants in KRT82“. Nat Commun. 13 (1): 800. Feb 2022. doi:10.1038/s41467-022-28343-3. PMC 8831607 Проверете ја вредноста
|pmc=(help). PMID 35145093 Проверете ја вредноста|pmid=(help). - ↑ „Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders“. The New England Journal of Medicine. 369 (16): 1502–11. October 2013. doi:10.1056/NEJMoa1306555. PMC 4211433. PMID 24088041.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ Edelson, P. Kaitlyn; Dugoff, Lorraine; Bromley, Bryann (2019-01-01). „Chapter 11 – Genetic Evaluation of Fetal Sonographic Abnormalities“. Во Norton, Mary E.; Kuller, Jeffrey A.; Dugoff, Lorraine (уред.). Perinatal Genetics. Content Repository Only!. стр. 105–124. ISBN 9780323530941.
- ↑ „Exome sequencing: one small step for malignant hyperthermia, one giant step for our specialty—why exome sequencing matters to all of us, not just the experts“. Anesthesiology. 119 (5): 1006–8. November 2013. doi:10.1097/ALN.0b013e3182a8a90c. PMC 3980570. PMID 24195944.
- ↑ „Whole-genome sequencing is more powerful than whole-exome sequencing for detecting exome variants“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (17): 5473–8. April 2015. Bibcode:2015PNAS..112.5473B. doi:10.1073/pnas.1418631112. PMC 4418901. PMID 25827230.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ Gaff CL, Macciocca I (2016-01-01). „Chapter 15 – Genomic Perspective of Genetic Counseling“. Во Kumar D, Antonarakis S (уред.). Medical and Health Genomics. Academic Press. стр. 201–212. doi:10.1016/b978-0-12-420196-5.00015-0. ISBN 9780124201965.
- ↑ „Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: interpreting 119 trios“. Genetics in Medicine. 17 (10): 774–81. October 2015. doi:10.1038/gim.2014.191. PMC 4791490. PMID 25590979.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ „Bartter syndrome“. Genetics Home Reference. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services. Посетено на 2019-11-19.
- ↑ „Diagnosing rare diseases after the exome“. Cold Spring Harbor Molecular Case Studies. 4 (6): a003392. December 2018. doi:10.1101/mcs.a003392. PMC 6318767. PMID 30559314.
- ↑ „Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes“. Nature. 461 (7261): 272–6. September 2009. Bibcode:2009Natur.461..272N. doi:10.1038/nature08250. PMC 2844771. PMID 19684571.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ „Exome sequencing of a colorectal cancer family reveals shared mutation pattern and predisposition circuitry along tumor pathways“. Frontiers in Genetics. 6: 288. 2015. doi:10.3389/fgene.2015.00288. PMC 4584935. PMID 26442106.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ „Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (45): 19096–101. November 2009. Bibcode:2009PNAS..10619096C. doi:10.1073/pnas.0910672106. PMC 2768590. PMID 19861545.CS1-одржување: display-автори (link)
- ↑ „Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery“. Nature Reviews Genetics. 12 (11): 745–55. September 2011. doi:10.1038/nrg3031. PMID 21946919.