Метотрексат

хемиско соединение

Метотрексат (MTX) е лек кој се користи како цитостатик (антиметаболит) во хемотерапијата и како антиревматски лек во многу помали дози кај различни ревматски заболувања како што е ревматоидниот артритис.[1][2] Метотрексат е структурен аналог на фолната киселина (витамин Б9). Како антагонист на фолната киселина, конкурентно и реверзибилно го инхибира ензимот дихидрофолат редуктаза (DHFR).

Метотрексат, типичен антагонист на фолна киселина и лек за хемотерапија за рак, произлезе од соработката помеѓу Сидни Фарбер и хемичарот Yellapragada Subbarow (кои беа првите што користеа антагонист на фолна киселина аминоптерин ).

Употреба уреди

Метотрексат главно се користи за сериозни болести. Во зависност од индикациите, лекот може да се администрира или перорално (p.o.), интравенски (i.v.), интраартериски (i.a.), субкутано (s.c.), интратекално, интравитреално или како интрамускулна инјекција (i.m.). Треба да се користи дозирна форма со најниска можна концентрација. Пресметката на дозата мора да се направи со особено внимание поединечно за секој пациент. Интратекално (во ликворниот простор) може да се користат само разредувања на медицински производи што содржат метотрексат кои не надминуваат концентрација на метотрексат од 5 мг/мл.[3]

При употреба на високи дози на метотрексат (повеќе од 500 мг/м² телесна површина), строго задолжителна е администрацијата на активирана фолна киселина (антагонист и противотров на метотрексат) во дефинирани временски интервали, бидејќи во спротивно постои ризик од сериозни компликации. Дури и кај мали дози на метотрексат понекогаш е потребна дополнителна терапија со фолинска киселина. Адекватен внес на течности (обично интравенски до 3000 ml/m² телесна површина/ден) е исто така многу важен за да се обезбеди правилна екскреција (отстранување) на метотрексат. Дополнително, урината е силно алкализирана бидејќи растворливоста на MTX е силно зависна од pH поради остатокот на глутаминска киселина. Во случај на труење со метотрексат (на пример кога метотрексат не се излачува преку бубрезите), администрацијата на ензимот карбоксипептидаза G2 што го расцепува метотрексат е успешна. Ова го разложува MTX до еден метаболит преку отцепување на остатокот на глутаминска киселина од неговата структура. Меѓутоа, бидејќи растворливоста во вода на овој метаболит е исто така ниска, а противотровот калциум фолинат исто така е разграден од ензимот, овој итен третман сè е предмет на критичка дискусија.

Болести на рак уреди

Метотрексат речиси секогаш се користи во третман на рак во комбинација со други цитостатици. Метотрексат обично се администрира како интравенска инфузија. Сепак, можни се и поткожни инјекции и интратекална администрација. Метотрексат се користи кај следниве видови на рак:

  • Акутна лимфоцитна леукемија (ALL) - деца и возрасни
  • Уротелијален карцином на мочниот меур
  • Рак на дојка
  • Медулобластом, епендимом - деца и возрасни
  • Менингиозис карциноматоза, зафаќање на централниот нервен систем (мозок, ’рбетниот мозок)
  • Не-Хочкин лимфом (НХЛ) - деца и возрасни
  • Остеосарком - деца и возрасни

Во случај на туморски заболувања, метотрексат обично се користи во високи дози како интравенска инфузија. Администрацијата на метотрексат во ’рбетномозочната течност (интратекална администрација) се прави за да се спречи или да се третира зафаќањето на централниот нервен систем (мозок, ’рбетниот мозок) од акутна лимфоцитна леукемија (АЛЛ) или од не-Хочкин лимфом (НХЛ). Во случај на медулобластом и епендимом, метотрексат се користи и како интравенска инфузија и како интратекална администрација. Во случај на анапластичен астроцитом и глиобластом во детството, интравенска терапија со високи дози се спроведува како дел од студија за третман.

При долготрајна терапија на акутна лимфна леукемија и одредени не-Хочкинови лимфоми, се администрираат и метотрексат таблети (еднаш неделно).

Автоимуни болести уреди

Кај автоимуните болести, метотрексат се користи во мали дози за да се потисне или модифицира патолошката активност (прекумерна активност) на имунолошкиот систем.[4][5] Метотрексат се користи како лек од втора фаза кога лековите од првата фаза (на пр. кортизон) не се доволни или кога кортизонот треба да се замени како имуносупресивен лек поради неговите несакани ефекти при долготрајна терапија. Количината на метотрексат што се користи кај автоимуните болести е обично многу помала од потребната за лекување на тумори. На пример, метотрексат се препишува само еднаш неделно за третман на ревматски заболувања. Ако случајно се зема премногу често, може да дојде до труење со фатални последици (како резултат на нарушена синтеза на ДНК со депресија на коскената срцевина, леукопенија или агранулоцитоза).[6] Метотрексат е еден од важните основни лекови за воспалителни ревматски заболувања и може да се дава многу години доколку редовно се проверуваат вредностите на крвта и функцијата на органите.

Ектопична бременост уреди

Метотрексат, исто така, може да се користи за медицински прекин на ектопична бременост (кога плодот наместо во матката се наоѓа во стомачната празнина или јајцеводот) бидејќи има инхибиторен ефект врз клетките кои брзо се делат, како што е јајце-клетката. Дозата е многу помала отколку во терапијата за рак.[7]

Несакани ефекти уреди

Како и кај другите цитостатици, несаканите ефекти [8] произлегуваат првенствено од инхибиторните ефекти врз брзо делливите телесни клетки. Сепак, тие се многу посилни со администрација на високи дози кај тумори отколку со ниски дози кај понекогаш долготрајна администрација кај ревматски заболувања.

  • подложност на инфекција
  • хепатопатија (нарушувања на функцијата на црниот дроб)
  • белодробна фиброза, алвеолитис, плеврален излив [9]

понатаму се можни и следниве несакани дејства:

  • Гастроинтестинален тракт: гадење, повраќање, дијареа, гастроинтестинално крварење
  • Хематопоетски систем: анемија, леукопенија
  • Герминативни клетки: нарушување на сперматогенезата и женската јајце-клетка
  • Губење на косата
  • Оштетување на внатрешните органи, особено по продолжена администрација: оштетување на бубрезите, оштетување на мочниот меур, воспаление на мукозните мембрани
  • Нарушувања во централниот нервен систем

Плодност уреди

Терапијата со метотрексат не влијае на плодноста кај жените. Кај мажите, бројот на сперматозоиди може да се намали. Сепак, ова се нормализира по прекинот на лекот.

Бременост, лактација и желба за деца уреди

За време на третманот со MTX мора да се исклучи бременост, бидејќи може да дојде до оштетување на генетскиот материјал. Можни се нарушувања во формирањето на сперматозоиди и јајце-клетки, затоа мора да се гарантира контрацепција за време на третманот и следните три до шест месеци по завршувањето на третманот.

Фолинска киселина (активирана фолна киселина) и карбоксипептидаза G2 се достапни како противотрови (антидот) на метотрексатот.

Поврзано уреди

  • аминоптерин

Наводи уреди

  1. „Therapie mit Methotrexat. Eine praxisorientierte Information für den behandelnden Arzt, ersetzt nicht die Fachinformation“ (PDF). Архивирано од изворникот (PDF; 269 kB) на 2013-06-12. Посетено на 2013-02-16.
  2. „Behandlung mit Methotrexat. Eine Information für den Patienten“ (PDF). Архивирано од изворникот (PDF; 293 kB) на 2013-09-16. Посетено на 2013-02-16.
  3. Fachinformation Methotrexat, Stand Juli 2020.
  4. M. Brody, I. Böhm, R. Bauer: Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells. In: European journal of clinical chemistry and clinical biochemistry : journal of the Forum of European Clinical Chemistry Societies. Band 31, Nummer 10, Oktober 1993, S. 667–674, PMID 8292668.
  5. I. B. Boehm, G. A. Boehm, R. Bauer: Management of cutaneous lupus erythematosus with low-dose methotrexate: indication for modulation of inflammatory mechanisms. In: Rheumatology international. Band 18, Nummer 2, 1998, S. 59–62, PMID 9782534.
  6. Stefanie Hirsch, Gerrit Ahrenstorf, Reinhold E. Schmidt, Michael Klintscher: Methotrexat. Todesfälle durch falsche Dosis. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 117, Heft 3, 17. Januar 2020, S. B 68 – B 70.
  7. E. Merz, D. Macchiella, G. Weber, F. Bahlmann: Extrauteringravidität — Konservative Therapie mittels lokaler Methotrexatinjektion. In: Gynäkologie und Geburtshilfe, 1992, S. 406–407. doi:10.1007/978-3-642-77857-5_145
  8. [Forschung und Praxis 2009, 28, Nr. 496].
  9. Berthold Jany, Tobias Welte: Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Nr. 21, (Mai) 2019, S. 377–385, hier: S. 380.